CART治疗效果如何,1182名患者CAR-T细胞治疗真实数据曝光,完全缓解率超50%

　　近期，全球权威《血液学(Blood)》杂志，公布了针对“CD19 CAR T细胞疗法，治疗转化惰性淋巴瘤(tiNHL)最大规模疗效评估”的真实数据。这项大型研究共调查了1182名患者，其中包括338位转化惰性淋巴瘤(tiNHL)患者、884位弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者，最终结果表明CAR-T疗法对转化惰性淋巴瘤患者非常有效，且毒性在可接受范围内，还可克服tiNHL经传统治疗后预后较差的问题。

　　1182名患者大型研究:CD19 CAR T细胞治疗惰性及弥漫性大B淋巴瘤安全有效,完全缓解率超50%

　　▲截图源自“Blood”

　　2024年大型研究

　　全部入组患者的中位年龄为64岁(范围：18-89岁)，在接受CART细胞治疗时，934(79%)名患者处于疾病晚期(III-IV期)。中位随访时间为22.3个月。

　　结果显示：两组的客观缓解率(ORR)相似，分别为83%(tiNHL组)vs 81%(DLBCL组，即弥漫性大B细胞淋巴瘤患者)，p=0.3。而tiNHL组患者的完全缓解率(CRR)更高，分别为67%(tiNHL组)vs 59%(DLBCL组)，p=0.017。24个月的无进展生存率(PFS)分别为41%(tiNHL组)vs 38%(DLBCL组);24个月的总生存率(OS)分别为58%(tiNHL组)vs 52%(DLBCL组)。

　　2023年大型研究

　　其实，早在去年《Blood》杂志也曾报道过CD19CART细胞疗法治疗复发难治性转化惰性淋巴瘤的真实世界数据。去年共纳入了788名患者，包括212名(27%)转化惰性淋巴瘤患者，576名(73%)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者，既往接受过中位3种治疗。总体中位随访时间为13.4(0.03-63.1)个月，结果显示如下：

　　1、客观缓解率(ORR)：ORR分别为78%(转化惰性淋巴瘤患者，95%CI：72%-83%) vs 77%(DLBCL患者，73%-80%)。

　　2、完全缓解率(CR)：CR率分别为63%(转化惰性淋巴瘤患者，56%-70%) vs 55%(DLBCL患者，51%-59%)(详见下图)。

　　▲图源“Blood”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　3、中位无进展生存期(PFS)：PFS分别为11.2个月(转化惰性淋巴瘤患者) vs 7.9个月(DLBCL患者)。24个月PFS率分别为39.4%(转化惰性淋巴瘤患者) vs 39.7%(DLBCL患者)(详见下图)。

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　　4、中位总生存期(OS)：中位OS分别为41.7个月(转化惰性淋巴瘤患者) vs 29.7个月(DLBCL患者)。24个月OS率分别为57.8%(转化惰性淋巴瘤患者) vs 53.2%(DLBCL患者)。

　　想寻求CAR-T疗法帮助的患者，可将治疗经历、近期病理报告、影像学检查资料等，提交至医学部，进行初步评估。

　　自体干细胞移植+CD19 CAR-T细胞治疗仅1个月,转化性滤泡性淋巴瘤患者即达完全代谢缓解

　　滤泡性淋巴瘤(FL)是一种常见的惰性B细胞淋巴瘤，具有高度异质性，部分患者可能转化为侵袭性淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。据统计，随着时间的推移，约10%~70% 的患者会从 FL 组织学转化为 DLBCL，每年的风险为 2%~3%，尤其是多见于免疫化疗后早期进展的患者中。与常规化疗后的原发DLBCL相比，转化性 DLBCL 的完全缓解 (CR) 率较低，且无进展生存期 (PFS) 较短，而且传统治疗方法往往预后不佳。而近期研究发现，CAR- T细胞治疗联合自体造血干细胞移植(ASCT)的疗效显著、安全性好、预后良好，为这类患者带来了新的曙光!

　　《Frontiers in Immunology》近期报告了一个“滤泡性淋巴瘤患者在经自体 CD19 CAR T 细胞+ASCT联合治疗1个月内，即达到完全代谢缓解 (CMR)”的惊艳案例，从而为复发或难治性滤泡性淋巴瘤(R/R tFL)患者提供了一种有意义的联合治疗策略。

　　该患者是一位39岁的中国男性，最初诊断为滤泡性淋巴瘤(FL)，一线治疗以R-CHOP方案为主，挽救性化疗以BR和GB方案为主，但均未观察到疗效。在接受 3 线治疗(蒽环类+苯达莫司汀治疗)后，转变为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，且具有 POD24、CD20 阴性、TP53突变和肿块这些不良预后因素。不幸的是，该患者对挽救性免疫化疗治疗无反应，遂入组接受自体造血干细胞移植(ASCT)+CD19 CAR T 细胞回输治疗。结果显示如下：

　　令人惊讶的是，PET-CT检查显示，在ASCT+CD19 CAR T细胞输注后1个月内，该患者幸运地达到完全代谢缓解 (CMR)(详见图1B)。在最后一次随访中，患者接受依鲁替尼作为维持治疗并保持CMR(详见图1C)。

　　▼ASCT及CAR-T细胞输注前后的PET-CT对比

　　▲图源“Frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：

　　①图A：ASCT及CAR-T细胞输注前，PET-CT检查显示病情进展(PD)。

　　②图B：ASCT及CAR-T细胞治疗后1个月，PET-CT检查显示达到完全代谢缓解 (CMR)。

　　③图C：ASCT及CAR-T细胞治疗后3个月，PET-CT检查显示CMR持续。

　　④“粗箭头”代表“阳性病灶”;“细箭头”代表“原可比病灶位置”。

　　重要的是，循环肿瘤DNA(ctDNA)结果显示，在ASCT+CD19 CAR T细胞治疗后，该患者TP53、KMT2D、MS4A1、SOCS1和HIST1H1C的突变持续为阴性(详见下表)。

　　表1 ASCT+CD19 CAR T细胞治疗后的ctDNA结果

　　▲数据源自“Frontiers”

　　值得一提的是，该患者在CAR-T细胞输注后，未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，仅出现2级细胞因子释放综合征(CRS)，主要表现为发热和低血压，但进行相应处理后很快缓解。

　　综上，本病例凸显了ASCT后CD19 CAR T细胞治疗，对R/R tFL的惊人疗效，为未来的治疗策略提供了新的方法。

　　GPC3-CAR T细胞治疗实体瘤,疾病控制率高达66%

　　白细胞介素15(IL15)可促进T淋巴细胞存活，在临床前研究中显示出，具有增强CART细胞在实体肿瘤中的抗肿瘤特性。而近期利用IL15共表达GPC3-CART细胞，治疗GPC3阳性实体瘤的首次1期人体试验，公布了惊艳的临床数据。本次研究共评估了24例患者，其中12名使用CART细胞，12名使用15.CART细胞。结果显示如下：

　　1、在CAR T细胞队列：3例患者达到病情稳定(SD)，6例患者未检测到客观反应。

　　▼CAR或15.CAR T细胞治疗后患者肿瘤体积变化的瀑布图

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　　注：

　　①红线：代表增加20%;

　　②蓝线：代表减少20%;

　　③绿线：代表减少30%。

　　2、在15.CAR-T细胞队列：接受15.CAR T细胞治疗的患者，疾病控制率(DCR)高达66%(8/12)，客观缓解率(ORR)达到33.3%(4/12)。其中，4例患者达到病情稳定(SD)，4例患者获得部分缓解(PR)。在达到病情稳定(SD)的患者中，有两例患者(患者15.CAR 4、患者15.CAR 10)肿瘤负荷减少了26%以上。还有1例患者(患者15.CAR 7)残留肿块减少了约12.8%(详见下图)。

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　　注：红色箭头和圆圈代表肿瘤。

　　此外，两例患有甲胎蛋白(AFP)分泌肿瘤且有反应的患者，均显示AFP水平显著降低(图 2C)。

　　▼分泌AFP的肿瘤应答者，在指定时间点的血清AFP浓度

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　　小编寄语

　　迄今为止，CAR-T 细胞疗法于血液系统恶性肿瘤的治疗领域已斩获突破性进展。不过，其在实体瘤治疗方面的成效仍存局限，这或许是由于实体瘤内 T 细胞浸润程度较低以及免疫抑制性的肿瘤微环境等因素所致。令人欣喜的是，近年来各国研究人员始终不懈地钻研各类新型策略，力求削减肿瘤抗原异质性并攻克免疫抑制难题。

　　而且近年来，我国 CAR-T 领域的发展态势已呈现 “百家争鸣” 之状，驯鹿医疗、复星凯特、科济生物、传奇生物等诸多制药巨头相继投身 CAR-T 的研发浪潮之中，且已有部分幸运患者达成完全缓解!倘若您有意探寻 CAR-T 或者国内外其他抗癌前沿技术(诸如 TIL、TCR-T、NK 细胞、益生菌等)的助力，可将出院小结、详尽的病理报告、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Kambhampati S,et al.Real-World Outcomes of CD19CAR T Cell Therapy in Adult Patients with Relapsed Refractory Transformed Indolent Lymphoma[J]. Blood, 2023, 142: 3511.

　　https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/3511/503728/Real-World-Outcomes-of-CD19CAR-T-Cell-Therapy-in

　　[2]Zhang J,et al.Case Report: CD19 CAR T-cell therapy following autologous stem cell transplantation: a successful treatment for R/R CD20-negative transformed follicular lymphoma with TP53 mutation[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14: 1307242.

　　https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1307242/full

　　[3]Steffin D,et al.Interleukin-15-armored GPC3-CAR T cells for patients with solid cancers. Res Sq [Preprint]. 2024 Apr 3:rs.3.rs-4103623.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11030543/