中国产的"平民价"的TIL细胞免疫疗法临床试验正式启动,重锤肺癌、乳腺癌、宫颈癌等癌症

　　据“央广网”2024年6月报道，由我国君赛生物自主研发的无需清淋和IL-2注射的TIL疗法，在复旦大学附属肿瘤医院正式启动Ⅰ期临床试验。首例患有宫颈癌、已发生双肺转移的受试者已签署了知情同意书。如果临床试验进展顺利，有望2026年获批上市，并通过“平民价”让越来越多的癌症患者，获益于TIL疗法”。

　　▲截图源自“央广网”

　　美国"天价"TIL细胞疗法获批上市,中国"平价"TIL疗法开启临床试验征程

　　早在今年2月，全球首款TIL疗法——Amtagvi(Lifileucel)在美国震撼上市，用于既往接受过PD-1抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，在Ⅱ期临床试验中，获得了77.8%的疾病控制率(DCR)，这也意味着近80%的极晚期患者肿瘤出现不同程度缩小或控制稳定!至此，实体瘤治疗终于有了新式“武器”。然而，高达370万元一针的不菲价格，致使众多患者只能望洋兴叹。

　　而今，君赛生物凭借自主研发的细胞富集扩增技术、基因修饰技术平台，不需要以病毒为载体进行基因修饰，让患者无须在清淋化疗后住进无菌病房，也不必注射白细胞介素-2，在普通病房里接受一次细胞回输，即可完成治疗，从而大幅降低了细胞制备成本，增加了肿瘤细胞疗法的可及性。凭借这种新型抗癌疗法，君赛生物获得2022全国颠覆性技术创新大赛的优胜奖(最高奖项)，并入选了科技部颠覆性技术备选库。

　　目前，已有两款TIL细胞疗法——GC101、GC203进入临床试验，其中，GC101是全球首款无需清淋和白细胞介素-2注射的天然TIL细胞新药，正在中国人民解放军总医院、同济大学附属第十人民医院、复旦大学附属肿瘤医院等8家三甲医院开展针对多种晚期实体瘤的临床试验。而GC203是全球首创的非病毒载体基因修饰TIL疗法，今年4月经国家药监局批准进入Ⅰ期临床试验，将由复旦大学附属肿瘤医院领头，开展针对晚期恶性实体瘤的临床研究。

　　这两款国研的TIL细胞疗法，在治疗宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌等晚期实体瘤方面，均展现出了显著的疗效。其中，已有临床数据显示，GC101治疗晚期实体肿瘤的客观缓解率(ORR)>35%。且有4例患者奇迹般获得完全缓解(CR)，无瘤生存时间最长已超3年。

　　值得一提的是，其中1例合并淋巴结、胸膜和骨转移的晚期肺腺癌患者，既往曾接受过放疗+靶向治疗，但病情仍持续进展，遂入组接受GC101 TIL细胞回输治疗，并在回输TIL细胞后第6周、12周、18周、24周，进行肿瘤影像学评估，第二次增强CT显示靶病灶缩小36%，并最终达到部分缓解(PR)。更为惊叹的是，回输24周，在未接受其他治疗的情况下，肿瘤病灶持续缩小。

　　▼该患者在接受TIL回输治疗前，以及治疗6周、12周、18周、24周的CT对比

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　　更值得欣慰的是，就在本月这款GC101 TIL注射液又有了新的进展，其首个关键性II期注册临床试验，已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准，用于晚期黑色素瘤的治疗，该研究将由北京大学肿瘤医院牵头开展。

　　TIL细胞—埋伏在肿瘤组织内部的抗癌军团

　　“TIL细胞”即“肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)”，存在于患者自身的肿瘤组织中，它熟悉那里的地形地貌，与肿瘤细胞作战的经验很丰富，这是它们的优势所在。但是很多TIL细胞在战斗中受伤了，功能受损，所以我们要把它们从肿瘤组织里提取出来，挑选出比较好的TIL细胞，进行培养和扩增，打造一支可以杀灭肿瘤细胞的“免疫军团”。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的主要治疗过程如下：

　　1、首先通过外科手术，获取患者体内的肿瘤组织，以便从中分离出肿瘤浸润淋巴细胞;

　　2、在实验室中，使用白细胞介素-2(IL-2)培养、扩增TIL细胞;

　　3、在对患者施用淋巴细胞耗竭化疗方案后，将改造后的TIL细胞，回输到患者体内;

　　4、经过改造的“”免疫军团——TIL细胞”进入循环，精准识别并持续杀灭肿瘤细胞(详见下图)。

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　　TIL细胞疗法开启实体瘤治疗新战场,暴击黑色素瘤、宫颈癌、乳腺癌等

　　TIL细胞助转移性黑色素瘤患者获得持久完全缓解,CR率达22%

　　转移性黑色素瘤大多数患者治疗的完全消退率较低，因此总体生存率较低。而TIL疗法的出现，可介导接受过大量治疗的转移性黑色素瘤患者持久完全消退的能力，为这类患者带来了新的曙光!

　　《临床癌症研究》对93例转移性黑色素瘤患者的权威分析显示，经过长达62个月的中位随访，22%的患者肿瘤完全消退，其中19例患者在TIL治疗3年后仍保持完全反应。本次研究纳入了93例患有可测量转移性黑色素瘤的患者，在接受淋巴细胞清除预备方案后，接受了自体TIL细胞+白细胞介素-2(IL-2)联合治疗。结果显示如下：

　　1、客观缓解率(ORR)：全部入组患者的ORR达到56%(52/93)，其中，3个治疗组(单独化疗准备方案或联合 2 或 12 Gy)的客观缓解率分别为 49%、52% 和 72%(详见下图)。

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　　2、完全缓解率(CR)：全部入组患者的CR率为22%，其中，3个治疗组的CR率分别为12%、20% 和 40%。其中 19名患者在37~82个月时持续完全消退。

　　▼一例完全缓解患者TIL细胞治疗前后的代表性影像图

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　　▼一例完全缓解患者TIL细胞治疗前后的代表性照片对比

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　　3、生存率：93 名患者的5年生存率均为29%，无论之前是否接受过治疗。而且除了19例完全缓解的患者目前仍长期存活外，还有8例患者存活超3年，其中 6例患者出现长期部分缓解(PR，其中4例患者切除了所有残留疾病)。

　　晚期宫颈癌克星震撼登场:TIL细胞助力总生存期延至25个月

　　自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法自1980年代以来，一直在开发用于黑色素瘤的治疗，并已在部分患者中诱导完全的肿瘤反应。最近研究发现，TIL疗法在治疗宫颈癌、口咽癌等其他转移性癌症中也取得了显著的临床疗效。

　　《临床研究杂志》报道了一项“局部晚期宫颈癌患者在同步放化疗(CCRT)后，接受自体TIL细胞回输治疗，并获得惊艳疗效的研究”。本次1期研究(NCT04443296)共招募了27例晚期(III-IV期)宫颈癌(CC)患者，其中24例为鳞状细胞癌(SCC)，3例被诊断为腺癌(AC)，平均年龄为56岁(范围：42-70岁)。医生从宫颈病变中分离出TIL细胞，并在体外扩增、培养后，再回输到患者体内。

　　结果显示：截至2022年3月1日最后一次随访，75%(9/12)的患者在接受TIL输注后，出现1个或多个肿瘤完全消退，疾病控制持续时间为9–22个月。5名患者(患者2、4、22、23和26)在CCRT和TIL输注3个月后达到完全缓解(CR)(详见下图)。

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　　另外5名患者(患者10、11、18、19和25)在治疗3个月后出现部分缓解(PR)，并在接下来的2–5个月内达到完全缓解(CR)，分别为患者19和11(详见下图)。全部入组患者的平均无进展生存期(PFS)为23个月，总生存期(OS)为25个月。

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　　TIL疗法成效斐然,转移性乳腺癌获长达5.5年持续缓解

　　部分转移性乳腺癌(mBrCa)患者即便采取了放化疗、靶向治疗等传统疗法，但预后仍不理想，且对现有免疫疗法反应轻微。而TIL细胞疗法为这类患者带来了新的转机，可以介导持久的癌症消退。

　　《临床肿瘤学杂志》报道的这项“TIL细胞联合短期派姆单抗治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究(NCT01174121)”，再次用数据佐证了TIL细胞治疗转移性乳腺癌的可行性。

　　本次研究共纳入42例对先前治疗方案有耐药性的转移性乳腺癌(mBrCa)患者，接受了转移性病变的手术切除、TIL培养分离、外显子非同义肿瘤突变的鉴定以及新抗原反应性的免疫学筛查。最终6例患者接受了富集新抗原特异性TIL细胞，联合派姆单抗(≤4次剂量)治疗。

　　结果显示：3例患者出现客观肿瘤消退，其中1例患者(4136号患者)奇迹般获得完全缓解(CR)，影像学检查显示，肝脏、纵隔、淋巴结(LN)中的转移性肿瘤完全消退，更为惊喜的是，目前该患者已持续缓解5.5年(66个月)之久!另2例患者达到部分缓解(PR)，持续时间分别为6个月、10个月。

　　值得一提的是，还有一例患者(即4355号患者)，经TIL细胞治疗后，达到部分缓解(PR，减少69%)，影像学检查显示，该患者左乳、右腋窝淋巴结、左锁骨上病变的广泛皮下疾病完全消退(详见下图)，非靶肺肿瘤减少(未显示)，且已持续了10个月。

　　▼4355号患者在TIL治疗前后的连续摄影、CT图像对比

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　　注：

　　①连续摄影(照片)显示：左乳大面积皮肤病变消退;

　　②CT图像显示：左锁骨上病变(红色圆圈)消退。

　　小编寄语

　　TIL疗法是一类具有“悠久历史”的细胞疗法，自1988年初次尝试用于临床以来，已有30多年的发展历程，凭借其独特的优势，在黑色素瘤、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤领域，取得了显著的疗效，是当之无愧的实体瘤“大杀器”!

　　不过，癌症作为一种高度突变且极度复杂的疾病，很难仅靠单一治疗手段达到预期效果。目前仍以手术、放化疗等传统治疗手段为主。在此基础上，存在TIL细胞制备条件的患者，可在初次手术及放化疗前，及时冻存TIL细胞，用于后续治疗，以预防复发/转移，或在癌症晚期其他措施束手无策时，作为末线补救措施，为患者赢得“一线生机”。想寻求TILs疗法或国内外其他抗癌新技术(如CAR-T、TCR-T、NK细胞疗法等)帮助的患者，可将近期病理报告、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]Crompton JG,et al.linkstasectomy for Tumor-Infiltrating Lymphocytes: An Emerging Operative Indication in Surgical Oncology. Ann Surg Oncol. 2018 Feb;25(2):565-572. doi: 10.1245/s10434-017-6266-8. Epub 2017 Nov 29. Erratum in: Ann Surg Oncol. 2018 Dec;25(Suppl 3):986.

　　https://link.springer.com/article/10.1245/s10434-017-6266-8

　　[2]Rosenberg S A,et al.Durable complete responses in heavily pretreated patients with linkstatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy[J]. Clinical cancer research, 2011, 17(13): 4550-4557.

　　https://aacrjournals.org/clincancerres/article/17/13/4550/11981/Durable-Complete-Responses-in-Heavily-Pretreated

　　[3]Huang H,et al.Phase I study of adjuvant immunotherapy with autologous tumor-infiltrating lymphocytes in locally advanced cervical cancer. J Clin Invest. 2022 Aug 1;132(15):e157726.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9337833/

　　[4]Zacharakis N,et al.Breast cancers are immunogenic: immunologic analyses and a phase II pilot clinical trial using mutation-reactive autologous lymphocytes[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16): 1741-1754.

　　https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02170

　　[5]https://www.juncell.com/en