非小细胞肺癌EGFR基因突变靶向药,国产非小细胞肺癌靶向药新药JMT-101临床试验进行中

　　随着精准医疗概念深入人心，靶向药物已经成为了许多癌症患者治疗过程中不可或缺的重要抗癌“武器”。

　　在各类癌症当中，作为第一大癌种的肺癌受到了广泛的关注与研究。肺癌患者数量最多，任何一种针对肺癌的新药，都可能为数以百万计的患者带来希望。

　　在肺癌靶向药物中，研究最充分、种类最多的是针对EGFR靶点的药物。EGFR突变型患者在非小细胞肺癌中约占30%，在欧美患者中约占10%~20%，在亚洲患者中占比超过50%，是非小细胞肺癌的第二大致癌驱动因素。因此，尤其是在亚洲患者群体中，EGFR-TKI药物的疗效值得期待。

　　随着靶向药物研究的发展，目前EGFR-TKI已经发展到了第三代，力求充分覆盖前代EGFR-TKI药物耐药后发生突变的患者。但在众多EGFR突变类型中，仍有一些罕见突变型，无法被已有的EGFR-TKI药物“攻克”。

　　EGFR外显子20插入突变正是其中之一。

　　仅占约2%的稀有突变类型——EGFR ex20in

　　EGFR是表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor)的缩写，指一类名为表皮生长因子家族的细胞外蛋白配体，属于细胞表面受体。这类受体表达于细胞膜外，在细胞的各个生理活动过程中具有重要的调控作用。一旦发生病变，可能导致细胞生理活动发生异常，最终癌变。

　　EGFR外显子20插入突变(EGFR ex20in)是EGFR突变中较为罕见的一个类型，约占非小细胞肺癌所有突变型的2%左右。

　　名称：EGFR ex20in

　　全称：EGFR 20号外显子插入突变

　　位置：7号染色体短臂

　　突变类型：插入突变

　　特点：

　　1、属于EGFR罕见突变中最常见的类型，占罕见突变的30%，占所有突变的4.8%~12%;整体来说，EGFR ex20in占非小细胞肺癌的2%~3%;

　　2、EGFR ex20in包括多种类型，发生率有一定差异;

　　3、一、二代EGFR-TKI药物治疗EGFR ex20in疗效并不理想，总有效率仅0~11%;三代EGFR-TKI药物治疗中位无进展生存期也仅有约6.2个月。

　　EGFR ex20in突变型非小细胞肺癌治疗方案研究进展

　　EGFR ex20in突变型的非小细胞肺癌患者对于各类EGFR-TKI药物均不敏感，治疗难度很大，靶向药物的使用仍然存在不小的尴尬。整体来说，尽管目前临床上针对EGFR突变型非小细胞肺癌的靶向药物很多，但根据已有数据，各类药物针对EGFR ex20in突变型的疗效均不理想。仅有的几款针对性药物有较好的治疗潜力、获得了不错的疗效数据，但均处在临床试验阶段，国内患者难以触及。

　　国内治疗现状:疗效欠佳,仍需突破性新药

　　一项国内研究分析了EGFR 20号外显子插入突变型非小细胞肺癌患者的治疗模式和结局，结果显示，2018年3月17日至2018年12月20日，中国26个不同地区99家医院治疗的165例携带EGFR ex20in的晚期非小细胞肺癌患者数据接受了分析。共鉴定出39种不同的EGFR ex20in分子变异类型，其中V769_D770insASV最常见，约占23.0%。

　　在基线诊断时，脑转移发生率为23.0%。一线含铂化疗患者的中位PFS为6.4个月，显著长于各代EGFR-TKI的2.9个月，其中包括第一代EGFR-TKI的2.0个月。

　　二线化疗者的中位PFS为4.0个月，明显长于二线EGFR-TKI治疗者的2.0个月。一线化疗后，脑转移患者的中位PFS为3.6个月，明显短于无脑转移的患者的6.5个月，及一线EGFR-TKI治疗患者的2.0个月。

　　整体来说，国内EGFR ex20in突变型非小细胞肺癌患者的治疗情况并不理想。在部分情况下，EGFR-TKI药物的疗效甚至不如同线化疗方案。

　　一、二代EGFR-TKI:疗效显著低于典型EGFR突变型

　　采用一、二代EGFR-TKI药物治疗，EGFR ex20in突变型患者的疗效明显低于其他EGFR突变型患者。

　　根据日本机构统计的结果，采用现有的EGFR-TKI药物进行治疗，典型EGFR突变型患者的中位无进展生存期可以达到12.0个月时，EGFR ex20in突变型患者的中位无进展生存期仅2.0个月。

　　第三代EGFR-TKI奥希替尼:无进展生存期6.2个月,具备治疗潜力

　　在一项纳入6例患者的小型研究中，接受奥希替尼治疗的EGFR ex20in患者中位无进展生存期为6.2个月，最长者无进展生存期14.6个月;最常见的不良事件为腹泻、瘙痒、口腔炎和恶心，未发生3级或以上不良事件。

　　这一结果说明，采用奥希替尼治疗部分EGFR ex20in患者存在一定的可能性，但患者数量较少，仍需更多研究数据支持。

　　第二代EGFR-TKI阿法替尼:联合西妥昔单抗治疗具有一定的临床潜力

　　在小鼠研究中的结果显示，采用阿法替尼联合西妥昔单抗，对于小鼠模型的疗效比单独应用阿法替尼或西妥昔单抗的效果更好。

　　这一结果提示，当单一用药疗效不佳时，可能考虑联合用药方案进行治疗，但仍需更多临床研究来支持这一结果。

　　新药JNJ-6372:缓解率28%,突破奥希替尼耐药瓶颈

　　JNJ-6372是一种具有免疫细胞定向活性的EGFR-MET双特异性抗体，靶向活化和耐药的EGFR和MET突变和扩增。目前，JNJ-6372已经于2020年3月10日获得了FDA的突破性疗法指定。

　　在该指定依据的Ⅰ期试验中，JNJ-6372治疗复发性EGFR突变和EGFR ex20in的患者，部分缓解率达到28%;在三代EGFR-TKI耐药的患者中，仍然获得了21%的缓解率。针对EGFR ex20in患者，缓解率达到30%。

　　新药TAK-788:客观缓解率43%,无进展生存期7.3个月

　　Mobocertinib(TAK-788，曾用代号AP32788)由日本武田制药研发，目前已获得FDA的突破性疗法指定。

　　Mobocertinib基于奥希替尼的骨架核心改进，提高了对EGFR ex20in的治疗活性，28例可供评估的EGFR ex20in非小细胞肺癌患者，客观缓解率(ORR)为43%，中位无进展生存期为7.3个月。

　　在不良反应方面，常见不良反应包括腹泻、恶心、皮疹、呕吐、食欲下降等，多为1~2级;3级以上不良反应发生率19%，多为腹泻。

　　根据Leora Horn博士的分析，Mobocertinib(TAK-788)的临床试验数据与真实世界治疗数据相比，在无进展生存期与安全性方面都更具优势。目前，这种药物已经获得了FDA的加速批准，有望在Ⅲ期试验前获得其与其它EGFR-TKI药物及化疗方案的疗效对比。

　　目前，针对这一药物的临床试验正在多个国家开展，查阅clinicaltrials网站可以得知，其中日本地区的试验项目正在招收患者。

　　国内自主研发药物JMT101:抗肿瘤活性更强

　　JMT101是一款由我国药企自主研发的EGFR-TKI药物，数据进行相关结构优化的第二代抗体药物，对糖基化末端进行了相关修饰，相比Cetuximab，药物亲和力提高了近6倍，抗肿瘤活性明显提升。

　　目前，这种药物在结直肠癌的治疗中已经取得了比较理想的试验数据，根据2020年ASCO上公布的数据，接受JMT101联合联合mFOLFOX6治疗的患者，客观缓解率达到57.1%，疾病控制率更是达到了100%。

　　开云见霁,我国创新药物JMT-101投入试验

　　2019年年底，我国自主研发的、专门治疗EGFR ex20in突变型患者的人源化EGFR单克隆抗体创新药物JMT-101获得批准投入临床试验。从大肠癌开始，以包括非小细胞肺癌在内的多种实体瘤为目标，向癌症发起挑战。

　　与TAK-788和JNJ-6372相比，JMT-101为我国自主研发药物，是我国靶向药物研发实力的体现，同时更易于国内患者获取、价格更便宜。目前，JMT-101治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验已经在招募患者，非小细胞肺癌患者可以免费接受新药治疗了!

　　免费用药机会来了!JMT-101治疗非小细胞肺癌临床招募进行中

　　近期，JMT-101治疗多种实体瘤的Ⅰ期临床试验已经陆续开始。其中，治疗非小细胞肺癌的Ⅰb期试验正在招募患者。

　　试验名称：评价JMT101联合阿法替尼或奥希替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变的ⅢB 或Ⅳ期非小细胞肺癌患者的安全性和有效性的Ⅰb期临床研究

　　试验分期：Ⅰb期

　　主要纳入标准：

　　1、年龄18~75(含)周岁，性别不限;

　　2、ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变(包括重复突变)，初治或一线治疗失败后的患者;

　　3、基线至少存在一个符合RECIST 1.1标准定义的可测量的病灶;

　　4、ECOG体能状态评分：0或1分;

　　5、预计生存时间≥3个月等。

　　主要排除标准：

　　1、既往接受过EGFR单克隆抗体靶向治疗;

　　2、具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移;

　　3、在首次使用研究药物前4周内接受过其他治疗方案等。

　　申请流程：

　　1、按要求将病历资料提交至全球肿瘤医生网医学部;

　　2、医学部初步评估后匹配合适的临床试验;

　　3、向相应的试验中心提交病历资料;

　　4、评估通过后协助患者参加临床试验。

　　申请方式：

　　做过基因检测的病友，请将报告发送至全球肿瘤医生网医学部，我们的专家将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。

　　1、请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com，邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系;

　　2、直接致电全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)咨询相关医生。

　　↓扫描二维码申请入组↓

　　写给患者的话

　　的确，长期以来，EGFR 20号外显子插入突变型患者的治疗效果并不理想，与其他EGFR突变型患者相比存在不小的差距。但各位病友并不应该为此而感到绝望、更不能提早放弃。我们可以看到，随着医疗水平的发展，研究者已经将目光放到了这些“罕见突变”上，新药涌现，光明的前景正在徐徐展开。

　　如今，我国医疗水平逐渐跟上了世界的脚步，自主研发的新药频频问世，国内患者获得先进药物治疗的希望终于不再遥不可及。我们衷心地希望，JMT-101能够帮助更多国内患者战胜肿瘤、收获幸福生活。