我国十种树突状细胞(DC)疫苗新药临床试验获批,重拳出击肺癌、肠癌、卵巢癌等

　　DC细胞作为关键的前哨细胞，于肿瘤免疫进程中占据着举足轻重的地位。尤其是2011年诺贝尔生理学或医学奖得主拉尔夫·M·斯坦曼(Ralph M. Steinman)揭示树突状细胞(dendritic cell，DC)及其在获得性免疫应答里的核心作用后，全球范围内随即掀起了对DC肿瘤疫苗的研究热潮。

　　值得欣慰的是，近年来国内DC细胞治疗行业也呈迅猛发展之势，一系列临床试验正如火如荼地推进，据国家药品监督管理局药品审评中心(NMPA)官网消息，目前我国已有10种DC疫苗的新药临床试验申请(IND)获批(详见下图)!可以预见，在不久的将来，我国于这一治疗领域必将达成从追随到引领的跨越性发展，实现从跟跑者到领跑者的华丽转身，在全球肿瘤治疗领域绽放出更为耀眼的光芒，为更多患者带来更多的希望与选择。

　　何谓树突状细胞

　　树突状细胞(dendriticcell，DC)为一类多功能抗原提呈细胞，通过DC上的主要组织相容性复合体(MHC)分子，与T细胞上的T细胞受体之间的相互作用，以及共刺激分子来调节免疫反应。研究者利用树突状细胞对抗原的摄取和呈递，来挖掘其抗癌潜力。特别是，树突状细胞具有向CTL和T辅助淋巴细胞交叉呈递抗原的潜力，因此，可被用作刺激细胞毒性抗肿瘤免疫反应的疫苗。

　　而树突状细胞疫苗(DC疫苗)就是将从癌症患者身上提取的树突状细胞 (DC)，负载上某种 TAA 来源，然后再输回患者体内的一种治疗方法。制备自体DC疫苗的主要过程如下：

　　→第一步，首先抽取患者的外周血，然后从血液样本中提取未成熟的DC或单核细胞。

　　→第二步，制备患者自身肿瘤组织裂解物，提取的细胞通常在体外加载肿瘤裂解物、肿瘤相关抗原 (TAA) 或新抗原;

　　→第三步，将成熟的DC，回输到患者体内，以产生肿瘤特异性效应T细胞反应。相当于与对免疫系统下达“消灭指令”，使免疫细胞能精准识别，并杀灭这类带有特异性抗原的“癌细胞”(详见下图)。

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　　NMPA批准的十款DC疫苗新药IND

　　▲截图源自“NMPA”

　　晚期十二指肠癌患者经WT1/MUC1-DC联合CAT治疗后,恶性腹水消失,肿瘤52个月未进展

　　十二指肠癌为非壶腹部的十二指肠恶性肿瘤，虽然仅占所有胃肠道癌症的0.3%~0.5%，但却是一种高度侵袭性的癌症，会在小肠内迅速扩散。根治性切除是唯一可能治愈的方法，对于无法切除的十二指肠癌通常采用化疗方案，但由于缺乏针对十二指肠癌的特异性化疗方案，加之目前尚无针对恶性腹水的有效治疗方法，因此很多患者预后不理想，故而迫切需要开发增强抗肿瘤免疫系统的治疗策略。

　　近年，随着树突状细胞疫苗，尤其是WT1树突状细胞疫苗(WT1-DC)的出现，为这类患者带来了一线转机。WT1-DC疫苗是根据人类白细胞抗原(HLA)检测结果，将适合患者的WT1肽(日本树突状细胞疫苗的常用抗原，在多类肿瘤中高表达)，掺入培养的树突状细胞中，制备与患者HLA相容且疗效更好的“定制版”树突状疫苗，可用于实体瘤及血液肿瘤的治疗。据美国国家癌症研究所报告，Wilms肿瘤1(WT1)、粘蛋白1(MUC1)分别是最理想和第二理想的免疫原性TAA。因此，使用用WT1和MUC1肽脉冲的树突状细胞(WT1/MUC1-DC)的疫苗可能代表一系列癌症的可行且微创的治疗选择。

　　全球知名医学杂志《Cureus》报道了一个“十二指肠癌腹膜播散和恶性腹水患者，经WT1/MUC1-DC联合CAT治疗后，腹水消失且肿瘤52个月(≈4.3年)未进展”的惊艳案例。该患者是一位72岁的日本男性，确诊为原发性十二指肠癌(IV 期：T3N2M1)，十二指肠肿瘤活检结果诊断为腺癌，并伴有远端淋巴结转移。既往在胃空肠旁路手术后，接受了S-1(一种口服嘧啶氟化物衍生药物)+奥沙利铂化疗，虽然肿瘤缩小，但却发生了腹膜播散。后续尽管采用了包括伊立替康的二线化疗方案，但腹膜播散、恶性腹水和恶病质在给药第二个月迅速进展，腹部CT显示大量恶性腹水和十二指肠周围大网膜脏脂肪征(详见下图)，最终导致化疗失败。

　　▼该患者DC联合CAT治疗前腹部CT

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　　注：

　　①图A：十二指肠周围可见明显扩张的大网膜(箭头所示)。

　　②图B、C：因十二指肠癌扩散而出现大量腹水。

　　此时临床已经没有适合他的治疗方法了，遂入组接受了WT1/MUC1-DC(WT1和MUC1肽脉冲树突状细胞)+CD3激活T淋巴细胞(CAT)的过继细胞疗法(ACT)治疗。2020 年 1 月，该患者开始接受WT1/MUC1-DC+CAT治疗)。患者在第6次治疗后，该症状明显改善。最终在第8次治疗后1个月，患者症状和癌症周围的恶性腹水都消失了。具体表现为腹胀、腿部水肿完全消失，食欲完全恢复，原发病灶和转移性淋巴结的缩小持续存在，腹膜播散的影像学表现在CT上不再明显(详见下图)。

　　值得一提的是，该患者在治疗中未出现治疗相关严重副作用，且能够恢复正常活动，每隔几个月继续接受这种治疗作为维持治疗，迄今为止，该患者给药后至少54个月没有出现恶性腹水。

　　▼该患者DC联合CAT治疗后腹部CT

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　　注：

　　①图A：腹腔内脂肪性粘稠组织大网膜已不可见。

　　②图B：十二指肠癌播散引起的腹水已消退。

　　③图C：大量腹水导致腹压形成的右侧腹股沟疝持续存在。

　　肺癌全身转移患者WT1-DC与化疗联合治疗后,无进展生存期超577天

　　WT1树突状细胞疫苗(WT1-DC)除了治疗肠癌外，还可用于肺癌的治疗。《Cureus》杂志近期还报道了一个“WT1-DC治疗复发性和多发性肺癌全身转移患者，无进展生存超577天”的案例!

　　该患者为一位69岁男性右肺中叶IV期鳞状细胞癌患者，同时伴多发性骨转移、多发性肝转移、双侧肾上腺转移等症状。此时，该患者的情况已无法耐受手术及放射治疗，遂入组接受WT1树突状细胞疫苗(WT1-DC)联合化疗(方案为卡铂AUC6+紫杉醇)治疗。

　　结果显示：该患者无进展生存期(PFS)>577天，体能状态为1，临床状况良好，可正常生活。癌胚抗原(CEA)持续升高，但在联合雷莫芦单抗+多西他赛后，CEA降至5.9。

　　1、全身转移灶改善：该患者在治疗前，全身PET-CT可见右下肺原发肿瘤，同时伴多发性双侧肺内转移、多发性肝转移、双侧肾上腺转移、多发性骨转移等全身转移灶。但在WT1-DC治疗第479天复查PET-CT显示，全身转移灶明显改善，除右肺转移病灶(直径为1.0cm)、肝脏转移病灶(直径为1.7cm)外，未见其他转移灶(详见下图)。

　　▼该患者WT1-DC治疗前后全身PET-CT对比

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　　2、原发灶及复发病灶缩小：该患者确诊时胸部CT可见右下肺原发性肺癌，同时伴左右胸腔积液;在WT1-DC治疗后第114天，肺部原发病灶几乎消失;在治疗第213天，虽然原发病灶有一定程度的复发;但在治疗第338天，原发性及复发性病灶缩小(详见下图)。

　　▼该患者WT1-DC治疗前后胸部CT图像对比

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　　想寻求DC疫苗或个性化癌症疫苗帮助的患者，可将近期病理报告、出院小结、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　树突状细胞联合二线化疗,卵巢癌总生存期显著提升13.4个月

　　一项“应用DCVAC/OvCa(树突状细胞疫苗)联合二线化疗，治疗铂敏感型卵巢癌的2期临床研究(NCT02107950)”，共入组71例患者，将其随机分为两组，即DCVAC/OvCa组(n=39，接受DCVAC/OvCa联合化疗)、对照组(n=32，单独接受化疗)。结果显示如下：

　　1、客观缓解率(ORR)：DCVAC/OvCa组的ORR高达87.5%(95% CI 71.0–96.5)，而对照组仅为62.5%(95% CI 43.7–78.9)。

　　2、中位总生存期(OS)：DCVAC/OvCa 组的中位OS显著延长13.4个月，分别为35.5个月(DCVAC/OvCa组) vs 22.1个月(对照组)(详见下图)。

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　　3、中位无进展生存期(PFS)：中位PFS分别为11.3个月(DCVAC/OvCa组) vs 9.5个月(对照组)(详见下图)。

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　　小编寄语

　　癌症作为一种高度突变的复杂疾病，很难仅靠单一治疗手段，达到理想的治疗效果。目前比较理想的治疗手段是在权威医院(手术、放化疗等)传统治疗的基础上，结合患者病情、个体情况，突变靶点、经济状况等，辅助靶向药、免疫细胞治疗(如CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法、DC疫苗)、质子治疗、电场疗法等新型治疗手段，以达到巩固传统治疗效果、降低肿瘤复发风险、提高患者生存质量、延长生存期等目的。

　　其中，树突状细胞(DC)作为唯一能激活初始T细胞的抗原提呈细胞，在机体免疫中发挥着重要的作用，而DC疫苗就是利用其独特的免疫特性，来治疗癌症的方法!对目前治疗方案不满意，或想寻求树突状细胞疫苗等抗癌新技术帮助的患者，可将近期病理报告、影像学检查资料、治疗经历等，提交至医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]Yagawa Y,et al.Peritoneal Dissemination and Malignant Ascites in Duodenal Cancer Successfully Treated With Adoptive Cell Therapy Using WT1-and MUC1-Pulsed Dendritic Cells and Activated T Cells With No Adverse Effects: A Case Report[J]. Cureus, 2024, 16(11).

　　https://www.cureus.com/articles/308954-peritoneal-dissemination-and-malignant-ascites-in-duodenal-cancer-successfully-treated-with-adoptive-cell-therapy-using-wt1--and-muc1-pulsed-dendritic-cells-and-activated-t-cells-with-no-adverse-effects-a-case-report#!/

　　[2]Nagai H,et al.WT1 Dendritic Cell Vaccine Therapy Improves Immune Profile and Prolongs Progression-Free Survival in End-Stage Lung Cancer[J].Cureus,2023,15(10).

　　https://www.cureus.com/articles/193305-wt1-dendritic-cell-vaccine-therapy-improves-immune-profile-and-prolongs-progression-free-survival-in-end-stage-lung-cancer#!/

　　[3]Cibula D,et al.Dendritic cell-based immunotherapy (DCVAC/OvCa) combined with second-line chemotherapy in platinum-sensitive ovarian cancer (SOV02): A randomized, open-label, phase 2 trial[J]. Gynecologic Oncology, 2021, 162(3): 652-660.

　　https://www.gynecologiconcology-online.net/article/S0090-8258(21)00533-3/fulltext