自体免疫细胞疗法-TIL疗法,TIL细胞疗法治疗肿瘤,超级幸存者至今已经生存近13年

　　我是第一个接受肿瘤浸润淋巴细胞治疗的癌症患者，至今已经幸存近13年!

　　当我选择参加这项试验的时候，就觉得自己没有什么可失去的，只有能收获的!

　　生活绝对不会因为你得了癌症而停止!

　　——梅琳达·巴契尼(Melinda Bachini)

　　存活13年是什么体验?对于Melinda Bachini来说实在是无法想象，想当初她还是个被宣判生存期只剩几个月的晚期癌症患者。

　　她能够治疗成功且至今幸存全都得益于一种名为肿瘤浸润淋巴细胞疗法 (TILs) 的疗法。这段抗癌经历更是被报道在国际知名期刊《Science》上。她的抗癌故事更是激励着后来的医学研究者们来制定免疫治疗策略帮助其他癌症患者。

　　被诊断患有胆管癌的十年后，梅琳达·巴奇尼在2019年圣安·吉尔吉颁奖典礼上致辞，以表彰她的医生史蒂芬·罗森伯格博士。

　　在抗癌成功后，她成为了胆管癌基金会(CCF)的全职患者倡导者，致力于代表胆管癌患者进行研究及宣传。无癌家园发现在2022年3月3日，梅琳达还受邀参加2022年的国际肝胆胰协会世界大会(IHPBA)。

　　梅琳达Twitter截图

　　胆管癌:首位接受TILs疗法的超级幸存者至今已活近13年

　　2009年12月1日，一纸癌症的诊断结果改变了梅琳达的一切，身为6个孩子的母亲，她在儿子14岁生日的当天被诊断出患有罕见的胆管癌。当时，这位41岁的护理人员一直都在经历疲劳和腹部及右肩疼痛，这一切都因为她的肝脏上有一个13×9厘米的肿瘤，而手术是唯一的选择。

　　活检结果显示肿块是恶性的。3周后，在6小时的手术中，医生切除了梅琳达65%的肝脏，随后的检查证实了她对胆管癌的诊断。

　　手术进行的很顺利，梅琳达对癌症的消失感到乐观。但3个月后，影像扫描发现她的双肺再次布满肿瘤，发现了多处转移。

　　肿瘤医生讨论了接下来的治疗步骤，无非是护理标准(包括输注吉西他滨和顺铂)，但这根本无法治愈癌症。第一次的化疗，虽然稳住了病情，但副作用巨大。当2011年发生新的肝转移，她又进行第二次化疗，副作用更加强烈，在苦撑6个月后，她认为生活质量比生活时间更重要，决定停止化疗。

　　仅剩几个月的生命，梅琳达还是坚持要有质量的活下去，于是开始在临床试验官网上寻找能够尝试的新疗法，最终她找到并联系了美国国家癌症研究院，Rosenberg教授主持的用TIL治疗肿瘤的临床试验。2012年3月，她成为了第9位加入试验的患者，编号3737。

　　Rosenberg 博士和他的团队正在测试的方法包括通过手术切除肿瘤的一部分，分离出渗入肿瘤的免疫细胞，促进这些细胞在实验室中繁殖，然后将这些细胞作为一种药品。

　　在她接受治疗以来，身体开始了细胞战争，转移的细胞与肿瘤作斗争。治疗后7个月，她的病情稳定下来，但在病情稳定7个月后，肺部的肿瘤开始再次生长，但肝脏却没有。

　　为了更好地了解治疗最初是如何起作用的以及它为什么最终失去动力，研究人员采集了更多的血液和肿瘤样本，发现他们用于治疗梅琳达的许多突变反应性 T 细胞仍然存在于她的血液和肿瘤中。许多这些细胞甚至具有“记忆”特性，可以让它们在体内持久存在并抵御未来的威胁。幸运的是，梅琳达的肿瘤仍然表达了靶向突变。Rosenberg 博士和Tran博士相信，另一种更有效的T细胞剂量将重振他们最初看到的抗肿瘤反应。梅琳达对再次接受治疗感到高兴，并解释说Rosenberg的兴奋具有传染性。

　　梅琳达的第二剂由1270亿个细胞组成，其中95%对突变具有特异性。幸运的是，她再次对治疗做出反应，肿瘤体积又缩小60%。试验结束后，梅琳达的病情一直保持稳定，随后还接受了检查点抑制剂 pembrolizumab的治疗，它非常成功地缩小了她的肿瘤，以至于今天，她的身体任何部位已确保处于无癌状态。

　　下面的对照图可以非常明显看到，第二次治疗前肺部布满的肿瘤，包括一些个头非常大的，第二次TIL治疗20个月后复查，这些肿瘤都非常显著缩小了，专家认为这很可能是瘢痕。

　　让你认识下"古老"的TIL细胞疗法

　　从生存期仅剩几个月到成为超级幸存者，让Melinda重获新生的新型免疫疗法，就是我们今天要讲的主角——肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法。

　　TILs疗法简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

　　TILs疗法的治疗流程

　　2019年ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布，就引起了医学界的广泛关注，其中黑色素瘤中的TIL治疗具有持续数十年的完全应答(CR)的潜力，这种长期的作用归功于记忆T细胞的持久性。

　　TILs免疫疗法招募及相关治疗

　　1. 目前无癌家园有一款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤(包括肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胆管癌)等癌种。若想参加请咨询无癌家园医学部，详细评估病情。

　　2.但是临床招募的条件较为严苛，对于经济条件允许且想咨询TILs细胞疗法的患者，同样可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。

　　TILs免疫疗法助力各类癌症患者挑战生存极限

　　除了梅琳达的成功案例外，无癌家园小编专门找到一些关于TILs治疗各类癌症的相关临床病例，以供各位癌友们参考，也希望给各位带来更多生存的希望!

　　结直肠癌:7处恶性肿瘤被1480亿个免疫细胞完全歼灭

　　2013年9月，Celine Ryan被确诊患有晚期结直肠癌，采用诸多治疗方法，却不料一度局限于结肠的癌症正在扩散到肺部，长出7个肿瘤，而且预后极差。

　　柳暗花明的是，她得到了医生提出的免疫治疗方案，明白自己的癌症是由KRAS基因缺陷引起的，并参加了美国国立癌症研究所的一项TILs临床试验。

　　研究人员从她的体内选择了一组免疫活性较高的肿瘤浸润淋巴细胞进行培养。最后，研究人员将1480亿个体外培养好的肿瘤浸润淋巴细胞注射进了Celine体内，让这些肿瘤浸润淋巴细胞去对抗癌细胞。

　　在随后的9个月中，Celine肺部的7个肿瘤中，有6个明显缩小，并最终消失。最后一个对治疗没有反应的肿瘤则通过手术被医生切除。如今，她的体内已经检测不到任何癌细胞，无癌生存五年。

　　四期肺癌:使用TILs疗法4周后肿瘤缓解,9个月后完全消失

　　当了28年律师的Sheri Pummill被确诊患有4期非小细胞肺癌，无法进行手术，化疗方案并不奏效，伤害又大，她决定尝试TILs疗法。

　　在TILs治疗之前，Pummill接受了nivolumab(一种免疫检查点抑制剂)的治疗，以便让TILs发挥更大的杀伤效果。

　　惊喜的是，在治疗4周后，CT扫描显示，她的肺部肿块缩小了38%，直到9个月后，再次扫描已经没有任何肿瘤了，已达到完全缓解!

　　CT扫描图(图1位治疗前，图2是治疗4周后，图3位治疗40周后)

　　乳腺癌:810亿个T细胞回输患者体内,10天后她的肿瘤完全消退

　　2015年，49岁的Judy Perkins 是一名ER+/HER-晚期乳腺癌患者，接受过化疗、内分泌等标准治疗，但是全部耐药，全身多处转移。

　　鉴于病情较严重，已经没有办法通过常规的方法治疗，所以医生预测，她最多只能活3个月。早在此前，她曾经也接受过免疫治疗的临床试验。

　　研究人员们在她的肿瘤里寻找到了肿瘤浸润性免疫细胞。在分离出这些免疫细胞后，科学家们决定对它们进行大量扩增，再输回到患者体内。

　　一周过后，Judy Perkins感觉自己的身体起了明显的变化。比如她长在胸部的肿瘤，感觉逐渐缩小。又过了一两周，胸腔内的肿瘤荡然无存。目前，她已无癌6年!

　　左图黄色箭头是治疗前肿瘤位置;右图是治疗结束14个月后的复查：肿瘤完全消失

　　黑色素瘤:客观缓解率达78%,近50%患者获得长期生存

　　9月16日，在2021年ESMO大会上，Instil Bio公司公布了自体非筛选肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TILs)在治疗对免疫检查点抑制剂耐药的晚期皮肤黑色素瘤患者的亚群分析结果。

　　在12例接受PD-1抑制剂治疗后疾病出现进展，并且对CTLA-4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab，商品名为Yervoy)也产生耐药性的患者中，

　　7例患者获得客观缓解，缓解率为58.33%，其中1例患者获得完全缓解。在中位随访时间为45.5个月时，中位总生存期为21.3个月，接近一半的患者获得长期生存。

　　图为TIL疗法的生产过程(图源来自Instil Bio公司官网)

　　专家点评(Zachary Roberts 医学博士)

　　这项临床试验对难治性患者亚组的分析结果进一步表明，一旦标准治疗失败，TILs治疗可能会给晚期黑色素瘤患者带来益处!不良反应多为暂时的，通常与清除淋巴细胞的化疗方案和接受TIL治疗后的高剂量IL-2疗法相关。

　　目前Instil Bio公司正在进行2期临床试验，旨在验证TILs疗法(代号ITIL-168)治疗黑色素瘤的临床疗效。

　　肝癌:全球首次报道自体TILs疗法技术临床疗效喜人

　　近日，《临床外科杂志》在线发表了国内学者关于TILs疗法技术在晚期肝癌中的临床试验，并观测到良好的安全性与有效性。TILs是一种过继性细胞疗法，分为两类：无筛选型TILs和筛查型TILs。随着抗PD-1治疗对肿瘤免疫逃避机制的抑制，以淋巴细胞为代表的肿瘤杀伤细胞可能对肿瘤发挥更佳的杀伤效应。TILs联合抗PD-1治疗理论上将会对肿瘤细胞发挥更有效地协同杀伤作用，这有望成为一种具有重大治疗前景的新型免疫联合治疗模式。

　　2019年，国内研究团队设计了TILs细胞疗法联合免疫检查点抑制剂疗法的临床试验。试验选择肝癌术后复发不能再次根治切除或伴有肝外转移的肝癌病人为研究对象。从切除的肿瘤中分离扩增TILs并进行自体回输，输注后联用抗PD-1单抗观察其初步疗效。

　　在目前进行的4例临床试验中，3例晚期肝细胞癌和1例肝内胆管癌患者的TILs体外扩增和回输均获得成功，TILs的最高扩增量达到3.5×10^10个细胞。在4例患者中，仅1例患者出现I级不良反应，4例患者细胞注射前后均未发生III/IV级严重不良反应。目前这两例晚期肝癌患者随访时间已经超过1年。

　　这是目前国内外首次应用免疫检查点抑制剂联合过继性免疫疗法在晚期肝癌上观察到显著疗效。研究表明，TILs体外扩增后回输联合抗PD-1单抗治疗可能成为一种治疗肝癌的新方法。

　　小编有话说

　　除了上述研究提到的癌种外，TILs疗法在宫颈癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

　　此外，对于PD-1耐药的患者，接受TILs疗法也有显著疗效，无癌家园小编曾报道过关于TILs疗法联合PD-1让晚期转移性肺癌患者完全缓解的案例。

　　目前，TILs疗法预计近两年提交上市申请，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。关于这款疗法无癌家园医学部已经写了大量的科普文章，此外，目前有针对各类实体肿瘤的临床试验正在开展，大家可以致电无癌家园医学部进行初步的评估。