益生菌抗癌,南京大学团队升级改造益生菌疫苗,三大神奇疗效助力癌症患者绝处逢生

　　肠道是人体重要的免疫器官之一，人体约70%的免疫细胞都集中在肠道。而乳酸菌(LAB)等益生菌已在人体肠道中发现，并对免疫疗法产生积极影响。据南大官网报道，南京大学团队携“将益生菌改造为抗肿瘤疫苗的研究”，登上Nature子刊，在尖端抗癌研究领域再次发出了中国声音。

　　▲截图源自“南京大学官网”

　　《Nature》子刊:南京大学将益生菌改造成肿瘤疫苗

　　南京大学团队研发的这种工程化食品级益生菌乳酸乳球菌原位疫苗——FOLactis，通过瘤内注射给药，可诱导更强大的肿瘤抗原特异性免疫反应，让免疫系统能够重新识别、监控并消灭异常的癌细胞，同时能将号称“免疫沙漠”的“冷”肿瘤，转化为“热”肿瘤，避免因肿瘤的逃逸机制，导致免疫系统“敌我不分”，从而造成癌细胞在体内肆意生长的绝境。据悉，相关研究目前已经进入了临床试验阶段，而乳酸乳球菌也有望成为传递免疫佐剂的平台，并提供长期保护以防止肿瘤复发，同时对其他器官的损害很小。

　　▲截图源自“nature communications”

　　其实除了南京大学的这项研究外，随着新一代测序和微生物组技术的不断迭代，越来越多的研究发现，益生菌等肠道菌群的组成肿瘤有着密切的关联，不仅会影响肿瘤的发生、发展，同时还可提高抗癌疗效、改善癌症治疗副作用，为癌症患者带来新的希望与选择!

　　肠道菌群:隐藏在肠道中的"抗癌秘钥"

　　肠道是人体最大的消化器官，同时也是机体与外界接触最大的器官之一，会不断接触各种微生物及抗原，为维持内环境的稳定、保护机体免受病原体的侵害，肠道进化出了独特的区域免疫功能，通过益生菌及菌群移植重建肠道微环境，从而起到重新调整免疫稳态的作用。

　　而肠道菌群泛指一类参与免疫稳定性、维持肠道生理的多种微生物，在维持肠道稳态中起着重要作用。在2015年的权威期刊《Nature》中，首次明确了“肠道微生物群在免疫疗法反应中的作用”，文中明确指出，肠道菌群可产生强大的免疫反应，在维持肿瘤微环境(TME)、维持癌症免疫稳态、调节宿主的免疫调节等方面，发挥着重要的作用。

　　而肠道微生物组群并不是一成不变的，主要会经历以下几个阶段：从0~3岁，会发生显著变化;之后在成年期保持相对稳定;再之后随年龄增长，而发生一定变化，最终在老年阶段微生物多样性降低，有害菌增加、有益微生物减少，最终出现肠道菌群失衡的表现。除了年龄因素外，肠道菌群还会受遗传、饮食因素(如膳食习惯改变、饮食偏好)、环境因素、个体因素(如性别等)、情绪压力、睡眠习惯、长期用药等多种因素影响(详见下图)。

　　▼肠道菌群的影响因素

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　　目前主要通过饮食干预、补充益生菌、粪便菌群移植(FMT)、补充益生元等方式，调节或改变肠道菌群，从而提高肿瘤患者的抗癌疗效。其中，益生菌是指一类对宿主有益(注射足够量时)的活微生物，在调节肠道菌群、促进消化、提高抗肿瘤疗效、增强宿主免疫应答等方面，具有不可小觑的作用。

　　益生菌不可忽视的三大抗癌功效,开启癌症治疗新纪元

　　潜在的直接抗癌作用

　　研究表明，益生菌及其代谢产物可能具有直接的抗癌活性，通过调节肠道菌群、降低肠道pH值、改善慢性炎症的免疫调节、抑制产生潜在致癌化合物的酶、结合和降解致癌化合物、激活吞噬细胞、积极改变代谢活性等机制，发挥对抗肿瘤的作用，降低结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌等特定癌种的发生风险。同时还可通过促进抗炎细胞因子生成，预防正常细胞的癌变。比如丁酸梭菌等菌种，就已在先前的研究中，被证明对多种癌细胞具有抑制作用。

　　益生菌丁酸梭菌助晚期非小细胞肺癌绝境求生,无进展生存期长达250天

　　《癌症免疫学研究》期刊近期报道了日本开展的一项针对“益生菌丁酸梭菌疗法(CBT)，治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)”的惊艳结果。

　　本次共入组118例中位年龄为68岁的晚期非小细胞肺癌患者，既往接受过免疫检查点抑制剂(ICB，包括派姆单抗、纳武单抗或阿特珠单抗)治疗。入组后，33%(39例)的患者在开始ICB前和/或ICI治疗6个月内，接受了益生菌丁酸梭菌疗法(CBT)。结果显示如下：

　　1、中位无进展生存期(PFS)：与未使用益生菌CBT相比，使用益生菌CBT治疗的患者中位PFS显著提高，分别为101天(未使用益生菌CBT患者) vs 250天(使用益生菌CBT患者)，P=0.005(详见下图)。

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　　2、中位总生存期(OS)：中位OS分别为未达到(NR，未使用益生菌CBT患者) vs 361天(使用益生菌患者)，P=0.009(详见下图)。显然，与未使用益生菌CBT相比，使用益生菌CBT的患者总生存期(OS)明显延长。

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　　· 全球肿瘤医生网温馨提示 ·

　　癌症作为一种及其复杂的疾病，患者在应用益生菌时，需要慎之又慎。建议患者在专业营养师的指导下，尽量选择针对患者自身病情及个体情况的“私人订制”版个体化益生菌，这类益生菌由针对不同病种筛选出的特定菌种组成，可重整肠道环境、辅助肠道建立起优势菌种架构、排除毒素及有害菌，从而促进病情的显著改善，以达到预期的效果。此外，在服用益生菌时，也需要特别留意，一般建议在早晨空腹及睡前服用，疗效更佳。

　　想了解定制益生菌或益生菌更多内容的患者，可通过医学部，咨询权威的营养专家。

　　与其他抗癌疗法联用,提高抗癌效果

　　益生菌可与免疫治疗联合使用，增强癌症患者的免疫功能及免疫治疗的效果。例如，在免疫检查点抑制剂(ICI)治疗癌症的过程中，肠道菌群的组成和功能与治疗效果密切相关。通过补充特定的益生菌，可以调节肠道菌群、增强机体的抗肿瘤免疫反应，提高免疫检查点抑制剂的疗效。此外，益生菌还可与化疗、放疗等传统抗癌手段联用，通过调节机体免疫功能等机制，增强放疗及化疗药物对癌细胞的杀伤作用，提高放化疗的耐受性和疗效。

　　益生菌CBM588联合免疫治疗,肾细胞癌无进展生存率高达84%

　　随着免疫检查点抑制剂 (ICI) 的出现，转移性肾细胞癌 (mRCC) 的治疗效果显著改善，虽然有小部分患者(10%~17%)会在这些疗法中获得完全缓解 (CR)，但大多数患者仍会在治疗中经历疾病进展，加之转移性肾细胞癌的后续挽救疗法仍然以姑息疗法为主，且反应持久性有限。因此，迫切需要新型治疗方法，改善一线治疗结果，而以益生菌为代表的肠道菌群调节，为这类患者带来了新的曙光!

　　全球知名期刊《Nature》子刊《Nature Medicine(自然医学)》杂志，报道了一项“应用CBM588(是一种益生菌丁酸梭菌菌株，在日本广泛用于多种胃肠道疾病的治疗)+卡博替尼+纳武单抗，联合治疗晚期转移性肾细胞癌 (mRCC)”的临床研究(NCT05122546)。共入组了30例局部晚期或转移性肾细胞癌 (mRCC)患者，中位年龄为 65 岁(范围为 36-84 岁)。将其分为两组，即益生菌联合治疗组(CBM588+卡博替尼+纳武单抗)、对照组(仅接受卡博替尼+纳武单抗治疗)，结果显示如下：

　　1、客观缓解率(ORR)：ORR分别为74%(益生菌联合治疗组) vs 20%(对照组)，P =0.01(详见下图)。显然，与对照组相比，接受益生菌CBM588 治疗的患者ORR显著提高近4倍。

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　　2、中位无进展生存期(PFS)：治疗6个月的PFS分别为84%(益生菌联合治疗组) vs 60%(对照组)(详见下图)。

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　　3、肿瘤靶病变缩小：益生菌联合治疗组有89%(17例)的患者、对照组有80%(8例)的患者出现靶病变缩小的表现。此外，靶病变减少幅度的中位数分别为42%(益生菌联合治疗组) vs 20%(对照组)。

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　　减轻放化疗副作用

　　放化疗是癌症治疗的常用手段，但常常会引起一系列严重的副作用，如恶心、呕吐、腹泻、口腔溃疡等，严重影响患者的生活质量和治疗依从性。而积极开展肠道微生态(IM)检测，并辅助定制益生菌治疗等措施，有助于调节肠道菌群平衡，改善肠道黏膜屏障功能，减少肠道炎症反应，从而缓解腹泻等放化疗造成的胃肠道反应。此外，益生菌还可以缓解放化疗导致的口腔黏膜炎。唾液乳杆菌等益生菌能够抑制口腔内有害菌的生长，减轻炎症反应，促进口腔黏膜的修复，减轻患者的口腔疼痛，提高患者的进食能力和营养状况。在一定程度上，提高患者对放化疗的耐受性。

　　益生菌+益生元补充剂,减轻乳腺癌恶性/呕吐/便秘/腹泻/厌食等化疗副作用

　　乳腺癌 (BC) 是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率正在迅速上升，2020 年确诊病例约 200 万。而化疗药物作为控制乳腺肿瘤的主要治疗方法，对患者生活质量造成了破坏性影响。

　　值得欣慰的是，近期，第一项评估口服合生元(益生菌和益生元的组合)对乳腺癌女性化疗常见副作用(如恶心、呕吐、排便质量、疲劳、睡眠质量、厌食和精神状态)的随机临床试验，显示出了令人惊叹的效果。

　　本次研究共入组67例可评估疗效的乳腺癌患者，这些女性符合纳入标准且住院接受为期一天的化疗，入组后将其随机分为两组，即合生元干预组(给予合生元，34例)、对照组(给予安慰剂，33例)，结果显示如下：

　　1、腹泻及便秘症状明显改善：在研究结束时，与安慰剂组相比，合生元组患者的排便质量有明显改善(P = 0.005)(详见下图)。在治疗8周后，服用合生元补充剂组的患者，腹泻发生率降低了100%，而安慰剂组中仅改善15%(18例)。此外，合生元组 14例便秘患者中，仅有1 例在干预后 4 周和 8 周，出现排便异常(改善率为 92.8%)。而安慰剂组所有 12 名便秘患者，在研究结束时，仍存在同样的问题(改善率为 0%)。

　　▼研究期间，合生元组和对照组排便质量权重的变化

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　　注：分数越高，表示排便质量越差。

　　2、恶心/呕吐症状改善：在服用合生元补充剂8周后，合生元组的恶心/呕吐严重程度与第一次就诊时相比，明显降低(P = 0.015)。安慰剂组虽然恶心/呕吐症状有所增加，但并不具有统计学意义(详见下图)。

　　▼研究期间合生元组和对照组恶心/呕吐严重程度的变化

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　　注：分数越高，恶心/呕吐程度越严重。

　　3、疲劳程度改善：与第一次就诊时相比，合生元组患者在治疗8周后，疲劳严重程度显著降低(P < 0.001)。在治疗第 4 周也观察到了这种显著降低(P < 0.001)。然而，安慰剂组的疲劳程度，在8 周后有所增加(P = 0.032)(详见下图)。

　　▼研究期间合生元组和对照组疲劳严重程度的变化

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　　注：分数越高，疲劳程度越严重。

　　4、厌食情况改善：根据问卷-厌食恶病质分量表(AC/S)问卷评分，与第一次就诊相比，合生元组的厌食程度，在研究结束时显著减少(P < 0.001)，在治疗第 4 周时也很明显(P < 0.001)。但安慰剂组的厌食程度变化在统计学上并不显著。而根据生活质量视觉模拟量表(VAS)评分，合生元组和安慰剂组的厌食程度，存在显著差异(P = 0.015)(详见下图)。

　　▼研究期间合生元组和对照组厌食症严重程度的变化

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　　注：分数越高，厌食症的发生概率越低。

　　综上，化疗期间适当补充合生元(益生菌及益生元)，可潜在地减轻疲劳和排便异常(包括腹泻、便秘)的严重程度，此外还有助于减少厌食和恶心、呕吐。

　　小编寄语

　　目前，调节肠道菌群是继免疫细胞疗法、癌症疫苗之后，抗癌领域的又一大热方向。通过调节肠道菌群、积极保持肠道健康，有助于提升机体的免疫力、改善患者的整体健康状况、，同时增强传统抗癌药的疗效，降低手术、放化疗等传统治疗的副作用。

　　最后需要提醒广大癌友的是，如果癌症患者因各种原因，无法维持健康体重及正常的营养需求时，需接受肠外营养支持、口服营养补充等专业的营养支持。如果您还想了解定制益生菌、肠道菌群、粪菌移植的更多讯息，可将治疗经历、近期病理检查结果等，提交至医学部，获取专业营养师的帮助。

　　参考资料

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