益生菌抗癌不再是传说,益生菌癌症疫苗来了

　　近年来，益生菌在癌症治疗领域的潜力逐渐崭露头角，成为了科学界和医学界关注的焦点，益生菌，原本以其对肠道健康的有益作用而被人们所熟知，但现在，它们正以一种全新的方式参与到癌症的战斗中，为癌症患者带来了新的希望。

　　一、益生菌与癌症的关联研究历程

　　1.早期观察

　　早在19世纪末，纽约医院的外科医生威廉・科利博士就意外发现，一些感染了细菌的癌症患者，其肿瘤出现了消退现象，这一惊人的发现开启了人们对细菌与癌症关系的探索之旅。科利博士随后致力于研究细菌在抗癌治疗中的潜力，并成功开发出了“科利毒素”，一种细菌混合制剂，且在临床治疗中取得了一定的成效，成功治疗了多位癌症患者，这一早期的实践为后来益生菌抗癌研究奠定了基础，让人们意识到细菌可能在癌症治疗中发挥重要作用。

　　2.现代研究进展

　　随着科学技术的不断进步，现代研究对益生菌与癌症的关系有了更深入的认识，研究发现，某些细菌可以自然定植在肿瘤组织中，例如在缺氧的肿瘤环境中生存并激发局部免疫反应，然而，传统的细菌疗法在引导精准抗肿瘤免疫反应方面存在局限性，虽然能够刺激免疫系统，但往往难以激发足够强大的反应来彻底摧毁肿瘤。不过，这些研究成果为细菌抗癌疗法的进一步发展提供了重要线索，促使科学家们不断探索如何优化细菌疗法，以实现更精准、更有效的癌症治疗。

　　二、益生菌抗癌的作用机制

　　1.免疫调节作用

　　激活固有免疫

　　益生菌能够与机体的免疫系统相互作用，激活固有免疫细胞，例如，益生菌可以刺激巨噬细胞的活性，使其更好地识别和吞噬病原体及肿瘤细胞。巨噬细胞在识别到益生菌后，会释放一系列细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-12(IL-12)等，这些细胞因子不仅可以增强巨噬细胞自身的杀伤能力，还能激活其他免疫细胞，如自然杀伤(NK)细胞。NK细胞是机体免疫系统中重要的抗肿瘤效应细胞，能够直接识别并杀伤肿瘤细胞，无需预先致敏，在肿瘤免疫监视中发挥着关键作用。

　　调节适应性免疫

　　益生菌还在调节适应性免疫方面发挥着重要作用，它们可以促进树突状细胞的成熟和功能，树突状细胞作为专职抗原提呈细胞，能够摄取、加工和提呈抗原给T淋巴细胞，从而启动适应性免疫应答。在益生菌的作用下，树突状细胞能够更有效地将肿瘤抗原提呈给T细胞，激活特异性的CD4⁺和CD8⁺T细胞;CD4⁺T细胞可以通过分泌细胞因子，如干扰素-γ(IFN-γ)等，调节免疫反应，增强其他免疫细胞的功能;CD8⁺T细胞则具有直接杀伤肿瘤细胞的能力，它们能够识别并结合肿瘤细胞表面的抗原，释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性物质，导致肿瘤细胞凋亡。

　　2.肿瘤微环境的改变

　　抑制免疫抑制细胞

　　肿瘤微环境中存在着多种免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Treg)和髓源性抑制细胞(MDSC)等，这些细胞会抑制机体的抗肿瘤免疫反应，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。益生菌可以通过多种途径抑制这些免疫抑制细胞的功能，例如，益生菌产生的某些代谢产物可以干扰Treg细胞的发育和功能，减少其在肿瘤微环境中的数量和活性;同时，益生菌还能抑制MDSC的增殖和免疫抑制活性，从而打破肿瘤微环境中的免疫抑制状态，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

　　改善缺氧环境

　　肿瘤组织内部通常存在缺氧现象，这不仅有利于肿瘤细胞的生长和增殖，还会影响免疫细胞的功能，益生菌可以通过调节肿瘤微环境中的血管生成和代谢，改善缺氧环境。一些益生菌能够分泌血管生成抑制因子，抑制肿瘤血管的生成，减少肿瘤组织的血液供应，从而降低肿瘤细胞的氧气和营养物质供应，抑制肿瘤生长;此外，益生菌还可以促进肿瘤组织中氧气和营养物质的分布，提高免疫细胞在肿瘤微环境中的活性和功能。

　　3.直接的抗肿瘤效应

　　除了通过免疫调节和改变肿瘤微环境间接发挥抗肿瘤作用外，一些益生菌还可能具有直接的抗肿瘤效应，例如，某些益生菌能够产生具有抗肿瘤活性的代谢产物，如短链脂肪酸(SCFA)。SCFA可以抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞凋亡，并抑制肿瘤细胞的转移能力;此外，益生菌还可能通过与肿瘤细胞表面的受体结合，干扰肿瘤细胞的信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。

　　三、益生菌癌症疫苗的研究进展

　　1.研究项目介绍

　　在2024年10月，国际学术期刊《Nature》发表了一项具有重要意义的研究，哥伦比亚大学的研究团队主导了这项研究，他们成功地将益生菌改造成个性化癌症疫苗，研究中使用的是经过基因工程改造的大肠杆菌益生菌菌株Nissle1917(EcN)。

　　基因工程改造策略

　　增强多肽阵列生成效率：通过基因工程手段，使该益生菌载体能够高效地生成含有新抗原肽的多肽阵列，这一特性有助于提高肿瘤新抗原的表达水平，使其更容易被免疫系统识别。

　　提高细胞质递送能力：研究团队对益生菌进行改造，提高了其将肿瘤抗原递送至细胞质的能力，这一步骤对于激活免疫系统至关重要，因为只有当抗原进入细胞质后，才能被细胞内的抗原提呈途径加工处理，进而激活CD8⁺T细胞等免疫细胞。

　　调控细菌清除机制：敲除了细菌中的两种蛋白酶OmpT和Lon，防止细菌表达的新抗原被快速降解，从而增强了新抗原的积累与免疫效应;同时，对细菌进行基因修改，抑制其逃避宿主免疫系统的能力，确保在未发现肿瘤时，改造的细菌能够迅速被免疫系统清除，提高了安全性。

　　实验结果

　　免疫细胞激活：在小鼠实验中，这种经过改造的细菌疫苗能够有效招募并激活树突状细胞，进而激活特异性CD4⁺和CD8⁺T细胞，增强了对肿瘤新抗原的靶向识别;同时，还激活了更多的T细胞和自然杀伤(NK)细胞，形成了强大的免疫反应网络。

　　肿瘤生长抑制：实验结果表明，该系统能够有效控制甚至消除原发性实体瘤和转移性实体瘤的生长，在针对原发性及转移性结直肠癌的小鼠模型实验中，改造后的细菌疫苗显示出了显著的疗效，显著延长了晚期小鼠的生存期。

　　预防肿瘤复发：在小鼠尚未形成肿瘤时注射这种细菌疫苗，能够显著减少后续的肿瘤发生，并在治愈的模型中有效防止癌症复发，这一结果为未来癌症患者的复发预防提供了极具价值的参考。

　　2.个性化定制的优势

　　精准治疗

　　每位患者的肿瘤新抗原具有独特性，基于益生菌的癌症疫苗可以根据患者个体的癌症测序和生物信息学分析结果，识别其特有的肿瘤新抗原;然后，对细菌进行工程化改造，使其表达这些特定的肿瘤新抗原，实现精准的个体化治疗，这种个性化定制的疫苗能够更精准地激活患者自身的免疫系统，针对肿瘤细胞进行特异性攻击，提高治疗效果。

　　克服免疫逃逸

　　癌细胞具有高度的异质性，能够通过多种机制逃避免疫系统的攻击，基于益生菌的癌症疫苗能够同时递送多个肿瘤新抗原，理论上使得癌细胞难以通过单一的免疫逃逸机制实现自我保护;通过提供多种肿瘤抗原，免疫系统可以从多个角度识别和攻击肿瘤细胞，增加了癌细胞被免疫系统识别和清除的概率，降低了肿瘤复发的风险。

　　3.与其他疗法的协同作用

　　与CAR-T疗法协同

　　益生菌载体还能与其他癌症治疗疗法协同作用，如CAR-T疗法;CAR-T疗法是一种新兴的免疫治疗方法，通过基因工程改造患者的T细胞，使其表达嵌合抗原受体(CAR)，能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞。益生菌癌症疫苗可以与CAR-T疗法相互补充，一方面，益生菌疫苗可以激活机体的免疫系统，增强免疫细胞的活性和功能，为CAR-T细胞的作用提供更有利的免疫环境;另一方面，CAR-T疗法可以直接靶向杀伤肿瘤细胞，与益生菌疫苗的免疫调节作用相结合，有望提高治疗效果，减少肿瘤复发的可能性。

　　联合传统治疗手段

　　益生菌癌症疫苗还可以与传统的癌症治疗手段，如手术、化疗和放疗等联合应用，手术可以直接切除肿瘤组织，但可能无法完全清除微小转移灶;化疗和放疗虽然能够杀伤肿瘤细胞，但也会对机体的正常组织和免疫系统造成一定的损伤。益生菌癌症疫苗可以在手术前后、化疗或放疗期间使用，帮助恢复和增强机体的免疫功能，减轻传统治疗手段的副作用，提高患者的生活质量，同时增强对肿瘤细胞的杀伤效果，降低肿瘤复发的风险。

　　四、益生菌抗癌在临床应用中的前景与挑战

　　1.前景展望

　　个性化医疗的新方向

　　基于益生菌的癌症治疗为个性化医疗提供了新的方向，随着基因测序技术和生物信息学的不断发展，越来越容易识别患者个体的肿瘤新抗原，从而能够为每位患者定制特异性的益生菌癌症疫苗，这种个性化治疗有望提高癌症治疗的精准性和有效性，为不同类型和不同阶段的癌症患者提供更有针对性的治疗方案。

　　多靶点治疗的潜力

　　益生菌癌症疫苗能够同时激活多种免疫细胞，针对多个肿瘤新抗原产生免疫反应，具有多靶点治疗的潜力，这一特性使其在应对肿瘤细胞的异质性和免疫逃逸方面具有优势，有望克服传统单一靶点治疗方法的局限性，提高治疗效果，减少肿瘤复发的风险。

　　改善患者生活质量

　　与传统的癌症治疗方法相比，益生菌癌症疫苗具有相对较低的毒性和副作用，它主要通过激活患者自身的免疫系统来发挥抗肿瘤作用，对机体正常组织的损伤较小，在治疗过程中，患者可能更容易耐受，从而能够更好地配合治疗，提高生活质量;同时，益生菌本身对肠道健康有益，还可能有助于改善癌症患者常见的肠道功能紊乱等问题。

　　2.面临的挑战

　　安全性问题

　　尽管在研究中对益生菌进行了基因改造以提高其安全性，但在临床应用中，仍需要密切关注其潜在的安全性问题，例如，改造后的益生菌是否会引起过度的免疫反应，导致炎症性疾病或自身免疫性疾病的发生;是否会在体内发生基因转移，将改造的基因传递给其他细菌或人体细胞，从而产生不可预测的后果等;此外，对于免疫功能低下的癌症患者，益生菌的使用可能需要更加谨慎，以防止感染等并发症的发生。

　　疗效稳定性

　　益生菌在体内的生存和定植能力可能受到多种因素的影响，如患者的个体差异、肠道微生态环境、饮食和药物等，这些因素可能导致益生菌癌症疫苗在不同患者体内的疗效存在差异，影响其疗效的稳定性，因此，如何确保益生菌在肿瘤组织中的定植和持续表达有效“药物”，以及如何提高其在不同患者群体中的疗效一致性，是需要解决的关键问题。

　　监管和标准化

　　作为一种新兴的癌症治疗方法，益生菌癌症疫苗的研发、生产和临床应用需要严格的监管和标准化，目前，相关的监管政策和标准还在不断完善中，需要建立统一的质量控制体系，确保疫苗的安全性、有效性和稳定性，同时，还需要开展更多的临床试验，积累足够的临床数据，以支持其广泛应用于临床治疗。

　　五、总结

　　益生菌抗癌作为一种新兴的癌症治疗策略，展现出了巨大的潜力，从早期的偶然发现到现代深入的科学研究，我们对益生菌在癌症治疗中的作用机制有了更全面的认识，益生菌癌症疫苗的研究进展为个性化、精准的癌症治疗带来了新的希望，其在免疫调节、肿瘤微环境改变和直接抗肿瘤等方面的作用机制，以及与其他疗法的协同潜力，都使其在癌症治疗领域具有独特的优势;然而，要将益生菌抗癌真正应用于临床实践，还面临着诸多挑战，需要科学家、医生和监管部门共同努力，深入研究和解决安全性、疗效稳定性和监管标准化等问题;相信在不久的将来，随着研究的不断深入和技术的不断进步，益生菌抗癌有望成为癌症治疗的重要手段之一，为广大癌症患者带来新的生机与希望。