癌症标准治疗都没效果后怎么办,TIL细胞疗法为晚期患者劈开生路,横扫黑色素瘤、肺癌、肠癌、宫颈癌等,肿瘤组织竟成"抗癌弹药库"

　　当传统治疗无效时，晚期癌症患者是否还有其他保命选择?答案是肯定的。即使传统治疗节节败退，TIL细胞疗法仍为绝境中的患者劈开一条重生之路!

　　一位42岁的Ⅳ期结膜黑色素瘤患者，在接受手术、伊匹单抗和纳武单抗治疗后病情持续恶化，肿瘤甚至转移至腹部淋巴结。2024年8月，患者完成TIL细胞输注治疗。治疗后，其体内肿瘤反应良好，未出现严重副作用。PET扫描清晰显示，肿瘤体积正显著缩小(详见下图)。治疗短短两周，患者便以良好的状态出院，眼中重燃对生活的期望：“我已经准备好回到职场，拥抱重新点亮的人生!”肿瘤内科医生Lucy Kennedy医学博士更是指出：“随着TIL细胞持续发挥作用，日夜不休地在体内清剿残余癌细胞，治疗效果有望随时间进一步提升”!

　　事实上，除了这一成功案例，国内外多项研究揭示，潜伏于肿瘤组织周边的TIL细胞，已在多种实体瘤治疗领域展现出潜力，为晚期/转移性实体瘤患者带来了新的曙光与选择!

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　　晚期黑色素瘤新希望,TIL细胞疗法让近半数患者肿瘤缩小,6个月OS率超80%

　　转移性黑色素瘤是一种侵袭性恶性肿瘤，对化疗、放疗等传统疗法具有高度耐药性。对于晚期(IIIc期和IV期)患者，达卡巴嗪、替莫唑胺等化疗方案的反应率与生存率均不尽人意。因此，迫切需要寻求新的治疗方案。

　　令人振奋的是，全球权威期刊《临床癌症研究》发表的一项II期临床试验(NCT00338377)带来重要突破：自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法，为一线、二线治疗失败的转移性黑色素瘤患者提供了有效方案，并带来了新的生存希望!

　　本次研究共纳入31例中位年龄为46岁的黑色素瘤患者，所有患者入组后，先接受环磷酰胺联合氟达拉滨的淋巴细胞清除预处理，随后接受体外扩增的TIL回输及白细胞介素-2(IL-2)治疗。

　　结果显示：依据免疫相关缓解标准(irRC)，48.4%(15/31)的患者实现客观临床缓解，其中12例肿瘤负荷减少超70%，4例可测量的肿瘤负荷减少了100%(图2)。有2例(6.5%)患者更是奇迹般达到完全缓解(CR，即肿瘤完全消失)。

　　▼所有接受治疗的患者(31例)可测量肿瘤负荷百分比变化的瀑布图

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　　此外，31例患者的中位无进展生存期(PFS)为7.6个月(95%CI：4.1-22.2个月，详见下图B)。在15例(60%)有缓解的患者中，9例(90%)的无进展生存期超过12个月，展现出疗效的持久性。研究结束时，中位总生存期(OS)未达到(详见下图A)。6个月OS(中位总生存)率达81%(95%CI：62%-91%)，6个月PFS(中位无进展生存)率达57%(95%CI：38%-73%)，显著优于传统化疗数据。

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　　值得一提的是，研究中几例患者的治疗表现尤为亮眼。

　　患者#2175：虽为无应答者，但疾病稳定(SD)状态持续超29个月，提示TIL治疗可能对部分患者产生长期控瘤效应。

　　患者#2262：TIL治疗后2个月出现小脑转移灶，经手术切除后继续随访，22个月内未出现疾病进展，且原发部位肿瘤持续缩小。治疗18个月时，附着于主动脉和心脏的巨大肿瘤体积缩小超60%，PET扫描显示残余病灶无代谢活性;至研究结束，肿瘤负荷进一步缩小达75%(详见下图)。

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　　另外两例代表性患者(#2150/2153、#2054/2256)的CT影像显示，TIL治疗1个月后，内脏及体表肿瘤均呈现显著退缩，其中腹部肿瘤在18个月内持续缩小。

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　　注：

　　①图A：患者#2150/2153治疗1个月后，右肩皮下大肿块和腹股沟淋巴结大病变的变化。

　　②图B：患者#2054/2256接受TIL输注1个月和18个月后，腹部肿瘤的变化。

　　从"肿瘤废料"到"抗癌军团":TIL疗法如何将自身细胞转化为杀癌武器

　　肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor-InfiltratingLymphocytes，TIL)是天然驻扎在患者肿瘤组织中的“免疫先遣队”。这些淋巴细胞在与肿瘤细胞的长期对抗中，形成了独特的肿瘤抗原识别能力，堪称精准打击癌细胞的“活体雷达”。然而，在肿瘤微环境的免疫压制下，多数TIL细胞会逐渐耗竭失活，因此需要通过特殊技术将存活的高活性TIL细胞从肿瘤组织中“解救”出来——先经过体外筛选，再通过细胞培养技术扩增至数万倍规模，最终形成一支训练有素的“免疫军团”，回输至患者体内执行残留癌细胞清剿任务。

　　TIL疗法的核心抗癌原理是：从手术切除的肿瘤组织中分离天然淋巴细胞群，通过体外“扩军”后重新部署至患者体内，激活兼具强度与持久性的抗肿瘤免疫反应。与CAR-T等依赖基因改造的免疫细胞疗法不同，TIL细胞直接来源于肿瘤微环境，保留着天然的肿瘤抗原识别特性，不仅能精准穿透实体瘤复杂的间质屏障，更能通过“归巢效应”主动向肿瘤部位迁移聚集，实现对深层癌细胞的定向清除。这种“源于肿瘤、反击肿瘤”的天然特性，使其在实体瘤治疗中展现出独特优势。

　　▼TIL细胞(蓝色箭头)正在攻击癌细胞(黄色箭头)

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　　好消息是，目前我国有多款TILs疗法的临床试验在招募患者，主要针对黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、胆管癌、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、宫颈癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌等多类癌种。想寻求TILs疗法帮助的癌友，可将基因检测报告、近期影像学及病理检查报告、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　TIL细胞疗法发展里程碑:从实验室到临床的突破之路

　　TIL疗法的历史可以追溯到1986年，科学家首次在小鼠模型中证实，体外扩增的人类TIL细胞可诱导肝、肺转移性肿瘤消退。两年后，美国国立卫生研究院(NIH)的罗森伯格团队完成历史性突破：首次将自体TIL细胞回输至20例转移性黑色素瘤患者体内。初步临床数据显示，11例患者肿瘤持续消退2-13个月，且治疗毒性可控，为TIL疗法奠定了人类应用的科学基础。下面小编为大家简单介绍一下“TIL细胞疗法从实验室到临床的突破性进展”，以供癌友们参考。

　　01、全球首款实体瘤TIL疗法震撼上市:开启黑色素瘤治疗新时代

　　2024年2月16日，美国FDA加速批准Lifileucel(LN-144，商品名Amtagvi)上市，用于经PD-1抗体治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。这是全球首个获批的实体瘤TIL疗法，具有里程碑意义，突破了传统化疗与免疫检查点抑制剂耐药困境，为晚期黑色素瘤患者提供了全新治疗选择!

　　关键临床数据(C-144-01Ⅱ期试验，n=153)显示：客观缓解率(ORR)31.4%，疾病控制率(DCR)高达77.8%，这意味着近80%患者肿瘤缩小或稳定，更有9例患者实现肿瘤完全消失(CR)，展现TIL疗法“治愈级”的疗效潜力。

　　02、中国创新:全球首款无需清淋天然TIL疗法研发成功

　　2022年4月，上海君赛生物研发的GC101获国家药监局批准进入临床I期，它是全球首款无需清淋预处理、无需IL-2注射的天然TIL疗法，目前在国内8家三甲医院开展实体瘤临床试验。

　　GC101摒弃了传统TIL疗法所需的高强度清淋化疗(如环磷酰胺+氟达拉滨)及IL-2输注，降低了治疗相关毒性(如感染、器官功能损伤等)。患者仅需普通病房即可完成治疗，大大简化了TIL细胞的治疗流程，提升了安全性与可及性。

　　临床数据显示：GC101治疗肺癌、黑色素瘤、宫颈癌等晚期实体瘤的客观缓解率(ORR)>35%，其中4例患者达完全缓解(CR)，最长无瘤生存超3年。值得一提的是，其中一例晚期肺腺癌患者(伴淋巴结、胸膜、骨转移)经GC101治疗后，靶病灶缩小36%，最终达到部分缓解(PR)，且在24周时仍保持缓解状态(CT影像显示疗效)。

　　▼该患者在接受TIL回输治疗前，以及治疗6周、12周、18周、24周的CT对比

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　　03、全球首个泛肝癌TIL疗法—BST02进入临床

　　BST02是由Biosyngen研发的一款针对所有类型肝癌(肝细胞癌、胆管癌)的TIL细胞疗法，2023年10月获美国FDA批准开展I/II期试验，2024年1月再获中国CDE批准。它也成为了全球首个进入临床阶段的肝癌TIL细胞治疗药物，同时也是全球首款针对所有类型肝癌的TIL疗法!

　　BST02突破了传统TIL疗法需就近生产的限制，通过低温保存实现跨区域应用;且无需高剂量IL-2，降低了细胞因子风暴等风险。

　　临床研究显示：在低剂量组中，超48天内部分缓解(PR)率达60%。此外，一例晚期肝癌患者，既往经“介入+靶向+免疫”治疗均失败，在接受BST02治疗后，6周时病灶缩小57.1%，18周达完全缓解(CR)，癌栓显著缩小，且无严重不良反应，无进展生存时间(PFS)长达162天。

　　TIL细胞疗法在晚期/转移性实体瘤中还有哪些亮眼表现

　　01、TIL联合同步放化疗,助晚期宫颈癌总生存期延至25个月

　　《临床研究杂志》发表了一项关于局部晚期宫颈癌患者在同步放化疗(CCRT)后，接受自体TIL细胞回输治疗的Ⅰ期临床研究(NCT04443296)，结果展现出突破性疗效。研究共纳入27例晚期(III-IV期)宫颈癌(CC)患者，平均年龄56岁(42-70岁)，其中24例为鳞状细胞癌(SCC)，3例为腺癌(AC)。

　　结果显示：全体患者的中位无进展生存期(PFS)达23个月，中位总生存期(OS)为25个月。截至2022年3月1日末次随访，75%(9/12例)接受TIL输注的患者出现1个或多个肿瘤完全消退，疾病控制持续时间为9-22个月。

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　　值得一提的是，其中5例患者(编号2、4、22、23、26)在CCRT联合TIL输注3个月后，直接达到完全缓解(CR，肿瘤完全消失)。另5例患者(编号10、11、18、19、25)治疗3个月时呈部分缓解(PR，肿瘤缩小超30%)，其中患者11和患者19在随后2-5个月内进一步实现完全缓解(CR)(详见下图)。

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　　02、TIL疗法让晚期KRAS突变结直肠癌患者"逆风翻盘":肺转移灶完全消退,持续缓解达9个月

　　全球顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》报道了一项突破性临床案例：一名50岁转移性结直肠癌女性患者(编号4095)经肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗后，体内7个肺部转移病灶全部消退，实现持续9个月的部分缓解。

　　该患者入组一项Ⅱ期临床试验(NCT01174121)，研究聚焦于体外扩增的TIL(含靶向个体化癌症新表位的T细胞)对转移性实体癌的疗效。治疗前，患者先接受环磷酰胺联合氟达拉滨的非清髓性淋巴细胞清除化疗，随后回输靶向KRASG12D突变的TIL细胞，并接受白细胞介素-2(IL-2)治疗。

　　结果显示：TIL治疗后40天首次随访时，患者所有7个肺转移灶已完全消失;根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)，患者维持了9个月的部分缓解(PR)，直至单个病灶(病灶3)出现进展。病灶切除后，患者继续保持4个月的临床无病状态。这一案例证实了TIL疗法针对特定肿瘤突变的精准杀伤能力，为携带KRAS突变的难治性结直肠癌患者提供了新的希望与治疗选择!

　　▼该患者在输注TIL细胞前、输注6周、9个月后，胸部的增强计算机断层扫描

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　　03、纳武单抗耐药后逆袭:TIL疗法让近85%转移性非小细胞肺癌患者肿瘤初始消退,2例实现完全缓解

　　一项评估TIL细胞治疗晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)疗效的I期临床研究(NCT03215810)数据令人振奋。研究纳入20例晚期NSCLC患者，其中50%为现吸烟者或曾吸烟者，中位年龄54岁(38-75岁)。所有患者在接受nivolumab(纳武单抗)单药治疗出现疾病进展后，转为接受TIL与nivolumab联合治疗方案。

　　结果显示：在13例可评价的患者中，TIL治疗1个月后，84.6%(11/13)的患者出现肿瘤初始消退。靶病变直径总和的最佳变化中位数为-35.5%(范围+20%至-100%)，其中2例患者在治疗1.5年后达到完全缓解(CR，肿瘤完全消失)。

　　▼瀑布图显示肿瘤病变直径总和的最佳整体变化

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　　值得关注的是，1例接受过纳武单抗治疗后肿瘤持续进展、伴肋骨软组织及淋巴结转移的肺腺癌患者，经TIL治疗后，目标病灶持续消退(详见下图)。

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　　综上，该研究证实，TIL与PD-1抑制剂联合应用可显著增强晚期NSCLC患者的抗肿瘤响应，为免疫检查点抑制剂耐药患者提供了新的治疗选择!

　　小编寄语

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法自1988年首次应用于临床以来，已走过30余载的发展历程。相较于其他免疫细胞疗法，TIL疗法独具将患者自身肿瘤组织“变废为宝”的神奇功效，堪称实体瘤治疗领域当之无愧的抗癌黑科技。它既适用于早期癌症患者，可有效预防肿瘤的复发与转移;又能作为晚期患者的挽救性治疗手段，为癌症患者带来一线生机。

　　TIL疗法的发展历程更是见证了免疫治疗从“通用型”向“个体化”的升级：从早期依赖IL-2的复杂流程，到如今无需清淋、低温保存的技术革新，其安全性与可及性不断提升。随着针对肝癌、肺癌等更多实体瘤的临床试验推进，TIL疗法有望与PD-1抑制剂、基因编辑技术等联合，形成“精准免疫治疗矩阵”，为更多晚期癌症患者带来生存希望。

　　想寻求TILs疗法帮助或了解TILs细胞制备或冻存更多信息的患者，可将治疗经历、近期影像学检查及病理报告等资料，提交至医学部，进行初步评估获了解详细的入排标准。

　　参考资料

　　[1]Tumor-Infiltrating T. Specific Lymphocyte Subsets Predict Response to Adoptive Cell[J]. Clin. Cancer Res, 2012, 18: 6758.

　　https://aacrjournals.org/clincancerres/article/18/24/6758/181124/Specific-Lymphocyte-Subsets-Predict-Response-to

　　[2]Tran E,et al.T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2255-2262.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5178827/

　　[3]Creelan BC,et al.Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant linkstatic lung cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1410-1418.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8509078/