三种复合免疫细胞疗法携手抗癌,让血癌、胰腺癌、肺癌等无处遁形,实现100%控制率

　　癌症在当今时代已成为发病与死亡的关键诱因之一。据统计数据显示，在2020年，全球范围内癌症新发病例数量高达1810万，因癌症死亡的人数约为950万。而预计至2040年，癌症新发病例数将攀升至2950万。早期癌症通常可借助手术、放疗以及化疗手段予以治疗，晚期癌症则多采用姑息治疗方案。然而，这些传统治疗方法尽管取得了一定成效，可对于那些已扩散至无法进行手术干预或不适宜化疗与放疗部位的恶性肿瘤而言，却并不完全使用。

　　在此情形下，免疫细胞疗法的重要性日益凸显。尤其是以NK细胞、DC细胞以及γδT细胞为代表的复合型免疫细胞疗法，其通过整合不同类型免疫细胞的独特功能，彰显出在癌症治疗领域的巨大潜力，为癌症患者，尤其是术后期望预防癌症复发与转移的人群，点亮了新的希望之光!

　　这些疗法都属于复合型免疫细胞……

　　复合型免疫细胞疗法属于癌症免疫治疗的一种，是利用各种类型的免疫细胞，形成一个抗癌大军，相互协同合作，从而增强与癌抗争的疗效。常见的复合型免疫细胞包括树突状细胞(DC)、自然杀伤(NK)细胞、γδT细胞、辅助性T细胞(TH细胞)、杀手T细胞、NKT细胞等。

　　巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞参与先天反应，直接针对肿瘤细胞。DC通过MHCI类分子呈递新抗原以激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，诱导肿瘤细胞破坏。DC疫苗直接将新抗原递送至DC，促进抗原呈递至T细胞，并促进对肿瘤的强烈免疫反应。这种由CTL、T辅助细胞、B细胞和其他效应器介导的协同免疫反应是有效的抗肿瘤免疫的基础，对于抵抗癌症进展至关重要。

　　▼肿瘤特异性抗原(新抗原)如何启动先天和适应性免疫反应的示意图

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　　γδ T细胞:独特的抗肿瘤战士

　　γδ T细胞是T淋巴细胞群中的一个特殊子集，其特点是T细胞受体(TCR)将一条γ链与一条δ链配对。近年来，由于γδ T细胞独特的调节作用和潜在的抗肿瘤功能，它在癌症免疫学和免疫治疗领域的研究兴趣呈爆炸式增长。已发现γδ T细胞，尤其是Vδ1亚群，可浸润大多数肿瘤。广泛用于治疗肺癌、血液肿瘤、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤等癌种。

　　树突状细胞:免疫防线的"侦察兵"

　　树突状细胞(DC细胞)是一类多功能抗原呈递细胞，因具有类似树突的独特分支突起而得名，它是免疫系统抵御癌症和感染的重要的前哨细胞，在癌症免疫中发挥着关键的作用。它们在体内巡查，寻找异常或受感染的细胞。一旦发现癌细胞它们及时将其“消灭”，并将其碎片展示给免疫细胞大军，就像举着“通缉”海报一样。然后，免疫细胞大军就会追捕并攻击这些癌细胞(详见下图)。目前，DC细胞疫苗正广泛用于肺癌、结直肠癌、肾癌、脑瘤、黑色素瘤等癌种的治疗。

　　▲图源“美国国家过敏和传染病研究所”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：树突状细胞(蓝色)向T细胞(红色)显示要寻找的抗原，这有助于T细胞找到癌细胞和受感染细胞。

　　NK细胞:先天免疫的"第一道防线"

　　NK细胞即“自然杀伤细胞”是一类来源于淋巴细胞的先天免疫细胞，具有抗癌和抗病毒的双重功效，可在第一时间启动机体的免疫防御机制，将癌细胞扼杀在“摇篮里”，它也是公认的人体免疫系统抗癌、抗感染的第一道防线!目前主要用于治疗血液肿瘤(如霍奇金淋巴瘤)、实体瘤(如结直肠癌、肝癌、乳腺癌等)。

　　γδT细胞治疗仅3周,难治性淋巴瘤患者奇迹般获得完全缓解

　　慢性淋巴细胞白血病转化为侵袭性淋巴瘤，称为Richter转化，通常伴有化疗耐药性和高死亡率。因此，迫切需要新的治疗策略进行治疗。CAR-T细胞疗法为这些患者带来了希望，但部分患者可能因免疫系统受损，导致细胞可用时间延迟和效应细胞数量不足，从而影响最终的治疗效果。而γδT细胞的问世，为患者带来了新的选择，一旦这些细胞被激活，它们就会对多种恶性肿瘤表现出抗肿瘤作用。《免疫治疗杂志》报道了首例难治性淋巴瘤患者，在接受半相合γδT细胞和单克隆抗体联合治疗后，获得完全缓解的振奋案例!

　　▲截图源自“J IMMUNOTHER”

　　该患者是一位60岁的男性，于2008年被诊断微慢性淋巴细胞白血病(CLL)。2021年2月，因颈部淋巴结增大而进行了活检，并诊断为组织学浸润的弥漫大B细胞淋巴瘤，与Richter转化一致。同时，计算机断层扫描(CT)成像还显示纵隔、肠系膜和腹膜后淋巴结增大、脾肿大和远端食管增厚，遂又进行了胃镜检查，并诊断出食管腺癌。在应用利妥昔单抗、苯达莫司汀、波拉珠单抗维多汀等多种方案治疗后，淋巴瘤持续进展。考虑到肿瘤的侵袭性，医生决定首先治疗淋巴瘤。但遗憾的是，该患者由于并发食道癌，无法接受CAR-T细胞治疗，同时又缺乏可用的其他治疗方案。加之既往接受过多种治疗，患者自身的T细胞活性受到严重抑制。因此，最终医生采用他女儿的半相合的细胞同种异体γδT细胞进行了相应治疗。

　　▼该患者治疗方案及治疗时间线

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　　令所有人意外的是，该患者在γδT 细胞输注 3 周后，CT 成像显示患者竟奇迹般达到完全缓解(CR)，治疗后淋巴瘤大小显著减小，腹膜后和肠系膜淋巴结中仅有少量残留(详见下图)。

　　▼该患者接受γδT细胞治疗前后的腹部CT对比

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　　该患者后续(2021年7月)接受了食管腺癌切除手术，在此次手术中切除的22个淋巴结中，未发现弥漫性大B细胞淋巴瘤和CLL的浸润，这也证实了他的淋巴瘤获得了完全缓解(详见下图)。

　　▼该患者接受γδT细胞治疗前后淋巴结的显微镜图像

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　　注：

　　①左图：大淋巴细胞弥漫浸润，结构已完全消失。

　　②右图：正常结构特征，有淋巴细胞耗竭、纤维化、出血的迹象，没有弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞。

　　胰腺癌切除术后回输DC细胞,2年无复发生存率从40%飙升至64%

　　《临床肿瘤学杂志》于近期刊载了“树突状细胞(DC)疫苗针对胰腺癌的2期REACTIVE试验的最新成果”。在运用基于树突状细胞的免疫疗法MesoPher实施治疗后，胰腺癌切除术后患者的2年无复发生存率(RFS)成功达到64%，并且不良反应(AE)处于较低水平。荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心的胰腺癌外科专家兼首席研究员CaspervanEijck教授指出：“这些试验结果令人满怀期望。需明确的是，此类患者原本复发率颇高，长期生存率极低，在标准化疗后的历史预期RFS率仅为40%，而DC疫苗却将患者的RFS大幅提升至64%”!

　　▲截图源自“ASCO Publications”

　　本次研究共入组38例中位年龄为62岁(IQR，55-68)的胰腺癌患者(47%为男性，53%为女性)，这些患者在切除并完成标准治疗(SOC)治疗后，横断面影像学检查未发现疾病复发。其中，28例患者接种了5次DC疫苗，并完成了研究方案;3例患者接种了4次DC疫苗;7例患者接种了3次DC疫苗。中位随访时间为25.5个月(95%CI，15.6至35.5)。

　　结果显示：68%(26例)的患者未出现疾病复发，2年预估总生存(OS)率高达83%(详见下图)。

　　▼采用Kaplan-Meier方法估计的从切除之日起的OS

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　　此外，2年预估无复发生存时间(RFS)率高达64%(详见下图)，远高于标准化疗后仅有40%的RFS率。

　　▼采用Kaplan-Meier方法估计的从切除之日起的RFS

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　　值得一提的是，其中一例患者(患者RT002)，既往曾接受过远端胰腺脾切除术、辅助化疗，以及DC细胞回输治疗。后来，该患者因缓慢生长的单发性肺结节，而在最后一次DC疫苗接种后11个月接受了肺叶切除术。在数据截止时，该患者在胰腺切除术和肺叶切除术后分别存活57个月和22个月，且无复发迹象(详见下图)。

　　▼RT002患者的临床病程及影像学对比

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　　SNK01 NK细胞携手化疗与/或西妥昔单抗:TKI耐药非小细胞肺癌疾病控制率达到100%

　　随着NK细胞等复合型免疫细胞疗法的惊艳问世，仿若暗夜中的璀璨曙光，为那些深陷传统治疗方案耐药困境的患者，带来了一线生机!《癌症免疫治疗杂志》近期报道了一项“SNK01联合细胞毒性化疗和/或西妥昔单抗，治疗EGFR突变型非小细胞肺癌”I/IIa期临床研究(NCT04872634)的惊艳数据。

　　▲截图源自“BMJ”

　　本次研究共入组12例中位年龄为60.9岁的表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，均为腺癌且既往对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗失败，其中58.3%(n=7)的患者表现出奥希替尼耐药性，4例患者对吉非替尼耐药，1例患者对阿法替尼耐药。入组接受分别接受SNK01(一种NK细胞产品)联合吉西他滨/卡铂(n=6)治疗，或SNK01联合西妥昔单抗(一种抗EGFR单克隆抗体)/吉西他滨/卡铂(n=6)治疗。结果显示如下：

　　1、疾病控制率(DCR)：全部入组患者(n=12)的疾病控制率(DCR)竟达到100%!其中3例患者达到部分缓解(PR)，9例患者达到病情稳定(SD)。

　　▲图源“BMJ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2、客观缓解率(ORR)：全部入组患者(n=12)的ORR 为 25%。其中，SNK01 联合西妥昔单抗/吉西他滨/卡铂组的ORR 更是高达 50%。

　　3、中位无进展生存期(PFS)：全部入组患者(n=12)的中位PFS长达143天。其中，SNK01 联合西妥昔单抗/吉西他滨/卡铂组的PFS更是长达145(范围：114–N/E)天;SNK01 联合吉西他滨/卡铂组的PFS为143天(范围：107–246)。

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　　值得一提的是，其中一位腺癌患者在对吉非替尼产生耐药性后，接受SNKO1联合西妥昔单抗/吉西他滨/卡铂作为二线治疗，影像学检查显示，治疗后该患者病灶显著缩小(详见下图)。

　　▲图源“BMJ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　另一例患者，在左上肺叶切除术2年后腺癌复发(活检证实)，在先前的吉非替尼和奥西替尼治疗失败后，接受SNKO1联合西妥昔单抗/吉西他滨/卡铂作为三线治疗。影像学检查示，治疗后病灶明显缩小(详见下图)。

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　　小编寄语

　　癌症作为一种善于伪装且高度变异的劲敌，在当下的医疗环境中，仅凭单一的治疗手段往往难以达到预期的治疗效果。诚然，手术、放疗与化疗作为癌症治疗的三大传统支柱，其地位坚如磐石，无可替代。然而，它们亦并非尽善尽美，存在着诸多局限性。例如，在癌细胞的剿灭方面，难以做到斩草除根，致使残余癌细胞有卷土重来的隐患;同时，治疗过程中相伴而生的副作用，如放疗引发的放射性损伤、化疗导致的恶心呕吐与脱发等，严重影响患者的生活质量，给患者身心带来沉重的负担。

　　因此，理想的抗癌治疗应在权威医院及权威专家精准规范诊断的基础上，在完成传统治疗(放化疗、手术)的基石之上，辅以免疫细胞治疗、靶向药物、肠道菌群、癌症疫苗等新型前沿抗癌手段，以提高患者自身的抵抗力，切实巩固治疗所取得的成果，避免功亏一篑有力;同时将蠢蠢欲动的癌细胞扼杀于摇篮之中，预防癌症的复发或转移，在提高患者生存质量的同时，尽可能延长生存期。

　　如果您对目前的治疗方案不满意，或想寻求NK细胞、DC细胞、γδT细胞等国内外新型前沿抗癌疗法的帮助，可将治疗经历、近期病理及影像学检查报告等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，详细评估病情，甚至有机会申请国内外抗癌专家的联合会诊。

　　参考资料

　　[1]Bold A,et al.Haploidentical γδ T cells induce complete remission in chemorefractory b-cell non-Hodgkin lymphoma[J]. Journal of Immunotherapy, 2023, 46(2): 56-58.

　　https://journals.lww.com/immunotherapy-journal/fulltext/2023/02000/haploidentical____t_cells_induce_complete.3.aspx

　　[2]van ‘t Land F R,et al.Dendritic cell–based immunotherapy in patients with resected pancreatic cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(26): 3083-3093.

　　https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.02585?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

　　[3]Choi M G,et al.Safety and efficacy of SNK01 (autologous natural killer cells) in combination with cytotoxic chemotherapy and/or cetuximab after failure of prior tyrosine kinase inhibitor in non-small cell lung cancer: non-clinical mouse model and phase I/IIa clinical study[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2024, 12(3).

　　https://jitc.bmj.com/content/12/3/e008585

　　[4]Kumari K,et al.Neoantigen Identification and Dendritic Cell-based Vaccines for Lung Cancer Immunotherapy[J]. Vaccines, 2024, 12(5): 498.

　　https://www.mdpi.com/2076-393X/12/5/498