复合型免疫细胞疗法,免疫细胞协同作战共破肺癌、肠癌、肾癌等生存困境

　　同一肿瘤中可存在有许多不同亚型或基因型的细胞，因此，同一癌症在不同患者身上可能会表现出不一样的预后及治疗效果。故而，单一靶点的靶向药或治疗技术的疗效往往不尽如人意。

　　而以NK细胞、DC细胞、γδT细胞为代表的复合型免疫细胞疗法，因采用广谱多靶点技术，有助于减少肿瘤细胞的免疫逃逸，为癌症患者尤其是术后想要预防癌症复发和转移者，带来了新的曙光!

　　何谓复合型免疫细胞

　　复合型免疫细胞疗法属于癌症免疫治疗的一种，是利用各种类型的免疫细胞，形成一个抗癌大军，相互协同合作，从而增强与癌抗争的疗效。常见的复合型免疫细胞包括树突状细胞(DC)、自然杀伤(NK)细胞、γδT细胞、辅助性T细胞(TH细胞)、杀手T细胞、NKT细胞等。

　　众所周知，肿瘤细胞具有异质性，其在生长过程中，经过多次的分裂增殖，子细胞呈现出基因或分子生物学的改变，从而导致肿瘤的侵袭能力、生长速度、对药物敏感性、预后等方面存在一定的差异。因而，单靶点治疗技术及靶向药的治疗效果往往不尽如人意。

　　而复合型免疫细胞疗法，采用的是广谱多靶点的免疫细胞治疗，从而减少了肿瘤细胞的免疫逃逸，适用于几乎大部分癌症，有助于提升患者的免疫力、预防肿瘤的复发和转移。

　　复合型免疫细胞的常见类型

　　1、NK细胞

　　自然杀伤细胞(NK细胞)是来源于淋巴细胞的先天免疫细胞，具有抗癌和抗病毒的双重效力，也是公认的人体免疫系统抗癌、抗感染的第一道防线!可在第一时间启动机体的免疫防御机制，将癌细胞扼杀在“摇篮里”。NK细胞在治疗血液肿瘤及实体瘤方面，包括肝癌、结直肠癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等，具有广谱杀伤实力。

　　2、DC细胞

　　树突状细胞(DC细胞)是一类多功能抗原呈递细胞，因具有类似树突的独特分支突起而得名，它是至关重要的前哨细胞，在癌症免疫中发挥着关键的作用。可快速找到抗原，并将其传递给辅助性T细胞，是打开机体免疫反应开关任务的重要细胞，类似“门卫的功能”。

　　目前DC细胞疫苗已在全球范围内被广泛研究，据悉针对脑癌、黑色素瘤、肾癌等DC疫苗均已进入三期临床研究阶段，还有多款在研DC细胞疫苗剑指肺癌、结直肠癌等。

　　3、γδT细胞

　　γδ T细胞是T淋巴细胞的一个特殊亚群，同时也是一类天然的免疫T细胞，因T细胞受体中存在γ及δ链而得名，具有较强的抗肿瘤作用，可及时清除隐藏抗原的癌细胞。

　　近年γδ T细胞疗法在癌症免疫治疗中，获得了广泛关注，在治疗血液肿瘤、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、胃癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤等方面展现出了良好效果。

　　4、其他细胞

　　除了上面提到的几类外，复合型免疫细胞还包括辅助性T细胞(TH)、杀伤性T细胞、NKT细胞等，均在抗癌治疗中占有一席之地。

　　复合型免疫细胞疗法:暴击多款肿瘤的利剑

　　NK细胞:非小细胞肺癌无进展生存率高达67%

　　全球著名《临床癌症研究》杂志报道了一项“应用NK细胞，治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床惊艳数据”。本次研究共入组16例不可切除(Ⅲ a/b期)的mHsp70阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，将其分为两组，即NK细胞治疗组(INT，8例)、对照组(CTRL，8例)，在放化疗(RCT)后接受4个周期的自体NK细胞回输治疗。结果显示如下：

　　1、无进展生存(PFS)率：1年PFS率分别为67%(NK细胞治疗)vs 33%(对照组)(详见下图)。

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　　2、完全或部分缓解：在最后一次随访中，NK细胞治疗组中有1例患者在V6和V7时，出现免疫相关完全缓解(irCR)(详见下图);1例患者达到部分缓解(irPR)，2例患者达到病情稳定(irSD)。下图显示了达到完全缓解(CR)患者的代表性CT 和 PET-CT 图像。图中被归为靶病变的纵隔淋巴结和左肺门肿瘤，在VS 处清晰可见;而在放化疗后的V1、随机分组NK细胞治疗18 个月的V8后续检查中，两个病变则均不可见，因此达到完全缓解。

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　　想寻求NK细胞疗法、DC细胞、γδT细胞疗法或国内外其他抗癌新技术帮助的患者，可先将近期病理检查结果、病历等资料汇总后，提交至医学部，进行初步评估。

　　DC细胞联合Avelumab优于其他疗法:转移性结直肠癌总生存期最高延长1倍

　　免疫检查点阻断抑制剂(ICB)在MSI结直肠癌中，表现出很高的活性，但对肿瘤突变负担较低的癌症(如MSS结直肠癌)的疗效有限，最佳总体反应(BOR)为<5%，中位无进展生存期(PFS)仅为2.2个月，中位总生存期仅为5个月。而癌症疫苗可以作为ICB的补充治疗方法，通过刺激肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞，从而将免疫学上“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，最终达到消除癌细胞的目的。

　　一项“应用Avelumab(阿维鲁单抗，抗PD-L1)+自体树突状细胞(DC)癌症疫苗，治疗转移性结直肠癌的I/II期临床研究”，共纳入19例错配修复功能正常(MSS)的高转移性结直肠癌(mCRC)患者，这些患者既往接受过至少2种化疗方案治疗。结果显示如下：

　　1、中位无进展生存期(PFS)：中位PFS达3.1个月(范围：2.1-5.3个月)。

　　2、中位总生存期(OS)：中位OS长达12.2个月(范围：3.2-23.2个月)，远高于抗PD-1单药疗法的5个月(提高超1倍)，以及Avelumab与已获批准药物或其他疗法联合使用的10~11个月。

　　▼使用GEP特征绘制的总生存期Kaplan-Meier曲线

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　　综上，Avelumab+自体树突状细胞(DC)癌症疫苗联合应用，对于结肠癌的治疗疗效客观，且耐受性良好、安全可控。

　　γδT细胞:显著提高肾细胞癌总生存率和无复发生存率

　　局限性肾细胞癌(RCC)的有效治疗措施是手术治疗，尤其在癌症早期阶段预后良好。但不幸的是，部分患者即便接受早期 RCC 根治性切除，也可能会复发，统计显示约 10% 的此类患者会在 5 年内复发，约 2% 的患者在 5 年后复发。因而，为改善肾细胞癌患者的预后，近几十年来开展了许多辅助全身治疗的研究。近年来，γδT细胞的特异性配体进行了广泛研究，γδT细胞在肿瘤监视、防御感染中，发挥了重要作用。

　　一项关于“γ-δT细胞对非转移性肾细胞癌根治性切除术后，患者预后影响的研究”，共入组137例肾细胞癌患者，在切除术后随访123个月。根据外周血γδT细胞比例分为正常γδT细胞组(97例，γδT细胞比例≥1%)、低γδT细胞组(40例，γδT细胞比例<1%)。

　　结果显示：γδT细胞正常组(外周血γδT细胞≥1%)的无复发生存率(RFS)、总生存期(OS)明显更好(详见下图)，患者预后趋势良好。

　　▼正常γδT细胞组(≥1%)和低γδT细胞组(<1%)OS及RFS对比图

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　　小编寄语

　　癌症作为一种高度突变且善于伪装的疾病，目前很难仅依靠单一疗法就达到预期的治疗效果。首先，手术、放化疗这三大传统治疗的地方不可撼动，但这三大传统疗法也存在一定的局限性，比如无法彻底消灭癌细胞、治疗相关副作用严重影响患者生活质量等。因此，理想的抗癌治疗应在权威医院及权威专家规范诊断的基础上，在完成传统治疗(放化疗、手术)的基础上，辅以免疫细胞治疗、靶向药、癌症疫苗等新型抗癌手段，以提高患者抵抗力、预防癌症复发或转移、巩固治疗效果、提高患者生存质量、尽可能延长生存期。

　　如果您对目前的治疗方案存疑，或想寻求DC细胞、NK细胞、γδT细胞等国内外新型抗癌疗法的帮助，可将近期病理及影像学检查报告、治疗经历等，提交至医学部，详细评估病情，或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Multhoff G,et al.Targeted Natural Killer Cell-Based Adoptive Immunotherapy for the Treatment of Patients with NSCLC after Radiochemotherapy: A Randomized Phase II Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2020 Oct 15;26(20):5368-5379.

　　https://aacrjournals.org/clincancerres/article/26/20/5368/82812/Targeted-Natural-Killer-Cell-Based-Adoptive

　　[2]Español-Rego M,et al.A Phase I-II multicenter trial with Avelumab plus autologous dendritic cell vaccine in pre-treated mismatch repair-proficient (MSS) metastatic colorectal cancer patients; GEMCAD 1602 study[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2023, 72(4): 827-840.

　　https://link.springer.com/article/10.1007/s00262-022-03283-5

　　[3]Kobayashi H,et al.A retrospective cohort study of the impact of peripheral blood gamma-delta T cells to prognosis of nonmetastatic renal cell cancer after curative resection[C]//Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. Elsevier, 2023, 41(12): 488. e1-488. e9.

　　https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1078143923003356