第一位患者完成持久性体内CAR-T治疗,更多的CAR-T细胞疗法帮助患者延长生存期

　　一直以来，CAR-T细胞疗法面临一个难以逃避的问题，对于某些病情危重的患者而言，制造过程所需的等待时间实在太长了，大约数月左右。相关调查显示，约25%的患者在等待细胞制备过程中，癌症可能会发展到不可控的程度。因此，研究人员一直致力于同种异体CAR-T细胞疗法的研发，即利用健康捐献者的T细胞制备CAR-T，这样既可省去患者漫长的等待时间，又可省去单个疗法制造过程中的繁琐环节，从而使治疗成本大大下降。

　　如今这项研究终于取得了突破性进展，2024年10月23日，《精准医学》杂志报道，首位患者接受了名为“INT2104”的CAR-T体内基因治疗，这是一种基于慢病毒的基因疗法，可靶向CD20阳性B细胞，用于B细胞恶性肿瘤的治疗，这也是首次在临床上使用持久性体内CAR疗法!与传统的体外CAR-T制备方式相比，其价格更加低廉、患者等待治疗的时间更短，如果能顺利推进，或将解决CAR-T疗法又贵又费时的难题，让更多的癌症患者获益!

　　▲截图源自“PRECISION MEDICINE”

　　更快更便宜的异体通用型CAR-T疗法,为抗癌治疗注入新活力

　　其实除了开篇提到的这款首次在临床上使用持久性体内CAR疗法——INT2104外，还有两款异体通用型CAR-T细胞也引起了广泛关注。

　　其一，是由我国研究团自主研发的一款针对CD19的异体通用型CAR-T细胞，这也是全球首个通用CAR-T细胞，并成功登上了全球知名期刊《Nature》官网的头条!

　　其二，就是P-BCMA-ALLO1，它是一款非病毒、富含干细胞记忆T细胞的CAR-T细胞产品，它在2024年9月17日，获得了美国FDA授予的再生医学先进疗法(RMAT)资格，用于复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗。

　　P-BCMA-ALLO1:多发性骨髓瘤ORR高达91%

　　P-BCMA-ALLO1的1/1b期临床试验(NCT04960579)数据，已在第21届国际骨髓瘤学会年会上公布。本次研究共入组72例复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者，给予同种异体BCMACAR-T细胞疗法——P-BCMA-ALLO1治疗。

　　结果显示：在23例先前接受过大量治疗的患者中，总体反应率(ORR)高达91%!其中，在未接受BCMA治疗的患者中，ORR更是高达100%!而接受过≥1种BCMA靶向治疗(n=14)、Talvey和/或≥1种BCMA靶向治疗(n=7)的患者，其ORR也达到了86%(详见下图)。

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　　多款新型CAR-T细胞疗法:复发或难治性血液肿瘤患者的新救赎

　　CLL1 CAR-T:髓外/无髓外浸润白血病均有效,中位总生存长达466天

　　急性髓细胞白血病(AML)是一种血液系统的常见癌症，表现为骨髓内异常髓细胞的快速生长，导致健康血细胞的生成受到损害。约10%~20%的AML患者有髓外浸润病灶(EMD)，此类患者预后通常较差，病程更具侵袭性，部分复发或难治性患者无法实现长期生存。而近年研究显示，CLL1 CAR-T疗法在复发或难治性AML患者中显示出良好的疗效和安全性。

　　我国进行的一项关于“CLL1 CAR-T疗法，治疗急性髓细胞白血病(AML)的临床研究”，共入组47例AML患者，其中包括27例单纯骨髓浸润患者，20例同时存在骨髓浸润及髓外浸润(EMD)患者。既往治疗线数中位数为4(范围：2~13)。入组接受CLL1CAR-T细胞治疗后，结果显示：

　　1、缓解率：全部入组的47例患者中，有35例获得完全缓解(CR)，CR率高达74.5%。其中，无髓外浸润(EMD)患者的缓解率为81.48%(22/27)，而存在EMD患者的骨髓缓解率为65.00%(13/20)。

　　2、中位总生存期(OS)：全部入组患者(n=47)的中位总生存期(OS)长达466天，其中，单纯骨髓受累患者和EMD患者的OS分别为586天 vs 301天。此外，6个月OS率分别为82.60%(单纯骨髓受累患者) vs 63.09%(EMD患者);12个月OS率分别为66.72%(单纯骨髓受累患者) vs 45.17%(EMD患者)，详见下图。

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　　3、中位无进展生存期(PFS)：全部入组患者(n=47)的中位无进展生存期(PFS)长达282天，其中，单纯骨髓受累患者和EMD患者的PFS分别为341天 vs 258天。此外，6个月PFS率分别为85.64%(单纯骨髓受累患者) vs 74.29%(EMD患者);12个月OS率分别为44.86%(单纯骨髓受累患者) vs 37.14%(EMD患者)，详见下图。

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　　综上，CLL1 CAR-T疗法对伴有EMD的AML患者的治疗效果，同时表明并发症的发生率在可承受范围内，为AML患者提供了新的希望与选择!

　　案例分析

　　值得一提的是，一位44岁的女性，在CLL1 CAR-T细胞治疗后，髓外肿瘤灶几乎被根除。PET-CT显示，治疗前该患者髓外代谢肿瘤体积(MTV)达到30.35cm3，而治疗35天后达到完全代谢反应(CMR)。提示CAR-T疗法，对减轻AML髓外浸润有显著疗效。

　　▼该患者在CLL1 CAR-T细胞治疗前后，PET-CT 成像对比

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　　注：红色圆圈表示：最具代表性的髓外病变部位。

　　中国患者如何寻求CAR-T疗法帮助?

　　目前，国内有多家癌症中心，已启动CAR-T细胞疗法的临床实验，主要针对各类晚期血液肿瘤、多款实体瘤，包括但不限于胃癌、胰腺癌、肠癌、鼻咽癌、肝癌、卵巢癌、间皮瘤、B淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤等。

　　想寻求CAR-T疗法帮助的患者，可先将病历及近期病理检查报告，提交至医学部，进行初步评估，一旦审核通过，将有机会获得这款”天价“疗法免费治疗的机会。

　　CD22 CAR-T:大B细胞淋巴瘤完全缓解率超50%

　　CD19 CAR-T疗法改善了复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤(B-ALL )的预后，长期随访发现约30%~50%的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤患者有持久反应。但部分经CD19 CAR-T治疗后复发的患者预后则不理想，即便重新输注 CAR19 产品，也并未产生有意义的持久反应。而近年研发发现，CD22作为一种几乎普遍表达的 B 细胞表面抗原，是B-ALL 的有效治疗靶点，有望改善经CD19 CAR-T( CAR19)治疗后病情进展的复发或难治性大B 细胞淋巴瘤患者的预后。

　　一项“应用CD22 CAR-T，治疗大 B 细胞淋巴瘤的1 期临床试验(NCT04088890)”，共入组38例 CAR19治疗后复发或患有CD19 阴性大 B 细胞淋巴瘤的成年患者(年龄≥18 岁)，这些患者既往接受过中位数为四线的治疗(范围 3-8)。

　　入组接受CD22 CAR-T治疗后，结果显示：总体缓解率(ORR)为 68%(95% CI 51–83)，完全缓解率(CR)高达53%(范围：36–69)。此外，所有患者的中位总生存期(OS)为 14.1 个月(范围：9.1–NE);中位无进展生存期(PFS)为 3.0 个月(范围：1.8–NE)。

　　▼下图显示所有接受治疗的患者(n=38)的反应持续时间和输注后的生存期

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　　HBI0101暴击复发/难治性多发性骨髓瘤,客观缓解率高达90%

　　部分多发性骨髓瘤(MM)患者会对主要抗骨髓瘤疗法(如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等)产生耐药性，这类患者往往预后不佳，总生存期(OS)和中位无进展生存期(PFS)仅为10.3个月、2.8个月。因此，迫切需要寻求新的治疗方法，改善耐药患者的预后。

　　在第21届国际骨髓瘤学会年会上，公布的一项名为“HBI0101”的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的新型CAR-T疗法引起了广泛关注，该药在治疗复发和难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)中，获得了高达90%的客观缓解率(ORR)。

　　HBI0101的1期临床研究(NCT04720313)共入组50例年龄≥18岁的复发和难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者，既往接受过≥3种治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38抗体。入组接受HBI0101输注后，结果显示：

　　1、客观缓解率(ORR)：全部入组患者的ORR高达90%(n=45)，其中严格意义上的完全缓解(CR)/CR率(sCR/CR)为56%(n=28)，非常好的部分缓解(VGPR)率为22%(n=11)，部分缓解率为12%(n=6)，微小残留病(MRD)阴性率为74%，详见下图。

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　　2、中位无进展生存期(PFS)：中位PFS为334天(95%置信区间[CI]，187-444)，中位缓解持续时间为309天(95%CI，166-532)。

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　　3、总生存(OS)率：1年时的预估OS率达到0.75(95%CI，范围：0.15-0.39)。

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　　小编寄语

　　CAR-T细胞疗法作为肿瘤免疫治疗中的佼佼者，在治疗恶性肿瘤，尤其是血液肿瘤方面的成绩有目共睹，不仅有10多款产品相继获批上市。而且近年来，各国研究人员正在不断拓展CAR-T疗法的应用范围，并致力于研发异体CAR-T细胞疗法，以解决现有CAR-T细胞疗法制备时间过长、治疗费用过于昂贵等问题，力求让越来越多的癌症患者能受益，这也是无数癌症患者的共同心声!

　　如果您对现有的治疗方法不满意，或想寻求CAR-T、CAR-NK等新型抗癌疗法的帮助，可将治疗经历、出院小结、近期病理及影像学检查结果等，提交至医学部，进行初步评估或申请国外内抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Zhao Y,et al.Efficacy and safety of CAR-T therapy targeting CLL1 in patients with extramedullary diseases of acute myeloid leukemia[J]. Journal of Translational Medicine, 2024, 22(1): 888.

　　https://translationalmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-024-05705-7

　　[2]Frank M J,et al.CD22-directed CAR T-cell therapy for large B-cell lymphomas progressing after CD19-directed CAR T-cell therapy: a dose-finding phase 1 study[J]. The Lancet, 2024, 404(10450): 353-363.

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)00746-3/fulltext

　　[3]Kfir-Erenfeld S,et al.Clinical textareauation and determinants of response to HBI0101 (BCMA CART) therapy in relapsed/refractory multiple myeloma. Blood Adv. 2024 Aug 13;8(15):4077-4088.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11342176/

　　[4]https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/first-patient-dosed-with-in-vivo-gene-therapy-for-car-t/

　　[5]https://www.onclive.com/view/p-bcma-allo1-may-be-safe-rapid-and-active-allogeneic-car-t-cell-therapy-in-pretreated-r-r-myeloma