热门靶点的CAR-T细胞免疫治疗肝癌、胰腺癌、脑瘤、血液肿瘤等,有患者生存超过8年

　　2023年11月，知名学术期刊Cell子刊-《Cell Reports Medicine(细胞报道医学)》中，发表了一篇关于“GRP78-CAR T细胞治疗脑肿瘤及其他实体瘤”的研究。GRP78在多款癌症中高表达，本次将GRP78作为细胞治疗的新靶点，无疑会让CAR-T细胞治疗实体瘤和脑肿瘤更进一步!

　　既往，CAR-T疗法在治疗血液肿瘤方面的成绩有目共睹，相继有多款产品获批上市，但受制于靶点局限、肿瘤异质性等限制，其在实体瘤治疗领域一直难以突破。不过值得欣慰的是，近年越来越多的CAR-T热门靶点相继涌现，除了GRP78外，还包括表皮生长因子受体(EGFR)、CLDN18.2、间皮素(MSLN)等，剑指肝癌、胰腺癌、脑瘤、血液肿瘤等多款癌种!

　　CELL子刊:实体瘤新增一款明星靶点-GRP78,抗肿瘤活性强大

　　葡萄糖调节蛋白78(GRP78)是一种关键的未折叠蛋白反应(UPR)调节因子，通常存在于内质网中，作为一种常见的必需基因，其不易受到抗原丢失的影响，并降低了免疫逃逸的可能，使其成为实体瘤治疗的独特靶点，在多种恶性肿瘤中过度表达，为CAR-T细胞疗法提供了新的靶标和治疗选择!

　　研究显示，GRP78-CAR T细胞在治疗骨肉瘤(OS)、尤文肉瘤(EWS)、三阴性乳腺癌(TNBC)、弥漫性内源性脑桥胶质瘤(DIPG)、胶质母细胞瘤(aGBM)等癌种方面，具有强大的抗肿瘤活性。

　　▼GRP78在实体瘤细胞表面的表达

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　　CAR-T治疗实体瘤的其他热门靶点

　　GPC3:肝癌"黄金靶点",总生存超8年

　　GPC3是一种参与细胞分化、增殖、迁移及凋亡的癌胚抗原，在肝细胞癌(70%~80%)中高表达，而几乎未见其在正常组织中表达，故被视为治疗肝细胞癌的“黄金”靶标!

　　全球知名期刊《Cancer Communications》报道了一个“晚期肝癌患者经CAR-GPC3 T细胞治疗后，实现长期无病生存”的案例，引发了广泛关注!

　　该患者为一位54岁男性既往患乙型肝炎肝硬化，确诊肝细胞癌后，虽经手术治疗，但不幸的是术后3个月复发，并出现腹膜后淋巴结转移等表现，此时临床已无更好的治疗方案。抱着最后的希望，他参加了中国进行的一项CAR-GPC3 T细胞临床试验。

　　让所有人喜出望外的是，他在CAR-GPC3 T治疗2周后，腹膜后淋巴转移灶开始缩小，病灶短轴和长轴直径分别减小了5.2%和4.5%(详见下图)。此外，AFP(甲胎蛋白)水平从1,301ng/mL(治疗前)，降至565ng/mL(最后一次输注)，AFP水平足足降低了56.6%!截至2023年3月最后一次随访，患者总生存时间已超过8年!

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　　EGFR:针对胶质母细胞瘤

　　“CARv3-TEAM-E”是一种“表皮生长因子受体(EGFR)变体Ⅲ特异性CAR-T细胞”，该受体在胶质母细胞瘤中表达。《新英格兰医学杂志(NEJM)》报道了一例“CARv3-TEAM-E T细胞，治疗EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤”的案例。

　　该患者为一位72岁男性，确诊EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤后，先后接受了开颅手术、肿瘤切除术、替莫唑胺化疗、标准放射治疗等传统治疗，但肿瘤仍继续进展。抱着最后一丝希望，他入组了CARv3-TEAM-E T细胞的1期临床研究，治疗后结果显示：

　　1、肿瘤病灶缩小：治疗第2天复查MRI显示，肿瘤横截面积竟然减少了18.5%!在治疗第69天，肿瘤进一步缩小了60.7%(详见下图)。更为惊喜的是，在未使用抗血管生成及糖皮质激素治疗的情况下，这种缓解反应持续超150天(将近6个月)!

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　　2、肿瘤标志物下降：脑脊液样本中的细胞外囊泡RNA的液体活检结果显示，肿瘤标志物EGFRvIII、EGFR均下降。

　　CLDN18.2:针对消化道肿瘤

　　CLDN18.2(Claudin 18.2)为紧密连接蛋白CLDN18的家族成员，在多种恶性肿瘤(如消化系统恶性肿瘤、食管癌、肺腺癌、卵巢癌)中广泛表达，其中尤以消化系统恶性肿瘤多见(包括80%胃肠道腺瘤、60%胰腺肿瘤)。

　　《血液学与肿瘤学杂志(Journal of Hematology & Oncology)》报道了一例“CT041治疗pT2N0胰腺癌”的案例。该患者CLDN18.2表达确定为3+/60%，既往接受过S-1单药化疗及手术治疗，但效果不佳，病变持续进展。入组接受CT041(一款针对CLDN18.2阳性实体瘤的自体CAR-T细胞产品)后，结果显示：

　　该患者在治疗第4周，获得部分缓解(PR);随后肺转移靶病灶消失(详见下图)，并达到完全缓解(CR)。更为惊喜的是，截至最后一次随访(2023年7月)时，肿瘤仍控制良好。

　　图1 该患者在CT041治疗前后，肺部病变的影像学对比

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　　注：“红色箭头”表示“目标病变”。“★”表示“原发病变”

　　中国患者如何寻求CAR-T疗法帮助?

　　目前有多款CAR-T临床实验正在进行中，主要针对下列靶点及癌种：

　　①GPC3：用于治疗肝癌;

　　②Claudin18.2：用于治疗胰腺癌、胃癌等;

　　③EGFRvII：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤等;

　　④CEA：用于治疗肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌等;

　　⑤间皮素(mesothelin)：用于治疗间皮瘤、肺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌等;

　　⑥MUC-1：用于治疗肝癌、胃癌、肺癌、胰腺癌等;

　　⑦PSMA：用于治疗前列腺癌等;

　　⑧GUCY2C：用于治疗结直肠癌;

　　⑨B7-H3：用于治疗横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、髓母细胞瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤(DIPG)。

　　上述癌种及相应靶点的患者，如果想寻求CAR-T细胞疗法帮助，可致电医学部，进行初步评估。

　　CAR-T治疗血液肿瘤的热门靶点

　　BCMA:针对骨髓瘤

　　B细胞成熟抗原(BCMA)在治疗血液肿瘤方面具有广阔的应用潜力，其主要在终末分化的B细胞表面表达，尤其是在近60%~70%的多发性骨髓瘤(MM)中高表达，为治疗MM的热门靶点之一。

　　目前全球已获批的BCMA CAR-T药物共计四款(包括美国2款、中国2款)，主要用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(详见下表)。其中，Abecma作为全球首款获批上市的BCMA CAR-T产品，治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)中，其整体缓解率高达71%，完全缓解率(CR)达39%。

　　▼已获批的BCMA CAR-T药物

　　▲全球肿瘤医生网医学部整理

　　CD19:针对B细胞恶性肿瘤

　　CD19是治疗B细胞恶性肿瘤[如弥漫大B细胞淋巴瘤(B-ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)]的理想靶点，目前已获批上市的CD19 CAR-T细胞产品共计7款(中国3款、美国4款)，主要用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等(详见下表)。

　　1、Yescarta：在治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤/滤泡细胞淋巴瘤方面，获得了惊人的疗效，其中位总生存期(OS)可达25.8个月。

　　2、Tecartus：治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤，其2期ZUMA-3临床研究结果显示，56%的患者达到了完全缓解(CR)。

　　3、Kymriah：治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(B-ALL)，经过为期4.8年的中位随访，超60%的患者达完全缓解(CR)，且总生存期(OS)达10.5个月!

　　▼已获批的CD19 CAR-T药物

　　▲全球肿瘤医生网医学部整理

　　做了基因检测的癌友，可自行查看检查报告，一旦发现存在BCMA、CD19等突变，可联系医学部，初步评估是否有机会寻求CAR-T或国内外其他抗癌新技术的帮助，看不懂的病友也可致电医学部，详细解读报告。

　　小编寄语

　　据ClinicalTrials.gov数据显示(截至2023年)，全球免疫细胞临床研究项目已超2000项，其中CAR-T占据在研细胞疗法近半数以上，这也彰显了CAR-T在抗癌领域的巨大潜力与广阔的应用前景。多样化的靶点是CAR-T细胞能治疗不同癌种的关键“密钥”!小编希望随着明星靶点的出现、CAR-T代数的不断更迭，能惠及越来越多的晚期癌症患者!

　　想明确自身靶点或寻求过继性T细胞疗法(CAR-T、TIL、TCR-T)帮助的患者，可将治疗经历、完整的病理报告等资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]Ibanez J,et al.GRP78-CAR T cell effector function against solid and brain tumors is controlled by GRP78 expression on T cells. Cell Rep Med. 2023 Nov 21;4(11):101297.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10694756/

　　[2]Shi Y,et al.Combined local therapy and CAR‐GPC3 T‐cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof‐of‐concept treatment strategy[J]. Cancer Communications, 2023, 43(9): 1064.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10508142/

　　[3]Choi BD,et al.Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Mar 13.

　　https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2314390?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed

　　[4]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18. 2-positive metastatic pancreatic cancer[J]. Journal of Hematology & Oncology,2023, 16(1): 102.

　　https://link.springer.com/article/10.1186/s13045-023-01491-9

　　[5]Zhang X,et al.CAR-T cell therapy in hematological malignancies: current opportunities and challenges[J].Frontiers in immunology,2022, 13: 927153.

　　https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2022.927153/full