癌症患者手术后一定要及时保留TIL细胞,关键时刻TIL细胞疗法或许能"救命"

　　20世纪80年代末，TIL疗法由美国国家癌症研究所的Steven Rosenberg博士首次提出，同年他被授予“国家技术与创新奖章”以表彰其将肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法，引入临床方面的贡献。

　　2024年《美国医学会杂志(JAMA)》发表的一项最新研究显示，早期肿瘤内免疫细胞水平较高的三阴性乳腺癌(TNBC)患者，即便不接受化疗，复发风险也较低，生存率也较高，这一重要发现，表明乳腺组织中丰富的TIL细胞，是早期三阴性乳腺癌患者的预后生物标志物之一。

　　这款古老的疗法历经三十余载的研究，终于在2024年2月16日，迎来了首款获美国FDA(食品药品监督管理局)加速批准上市的TIL产品-Lifileucel，用于晚期黑色素瘤的治疗。除了黑色素瘤外，TIL疗法在非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌等其他实体瘤方面，也取得了惊艳的疗效!

　　为何要保留TIL细胞

　　TIL细胞及其优势

　　肿瘤患者既往通过手术切除的肿瘤病变组织，除了将一小部分做成病理蜡块，用于病理诊断外;剩下的大部分组织会作为医疗垃圾处理掉，这无疑是“暴殄天物”，白白浪费了患者自身隐藏的宝贵抗癌免疫细胞!

　　多项临床研究表明，肿瘤组织中含有的这类天然存在的免疫细胞，表明患者的身体正在努力对抗这些癌细胞，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL细胞)就是从癌症患者自身的肿瘤活检组织里，采集浸润的淋巴细胞，之后经过体外扩增培养后，再回输到患者体内，以利用患者自身的天然抗癌能力，来识别并清除癌细胞的一种过继性免疫细胞疗法。

　　与CAR-T、TCR-T疗法相比，TIL细胞能识别更多的肿瘤抗原，从而覆盖高度异质性的实体瘤;还具有天然识别及杀伤肿瘤细胞的能力，同时能快速定位到肿瘤组织，并在体内发挥更加持久的抗肿瘤作用，因而被视为对抗实体瘤的“新型杀器”，用于乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、黑色素瘤、卵巢癌等多款实体瘤的治疗。

　　TIL细胞的丰度,与癌症预后相关

　　三阴性乳腺癌(TNBC)是一种乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的15%，它生长迅速，在诊断前更有可能扩散到乳房以外，并且比其他乳腺癌更有可能复发，而且对雌激素受体或HER2蛋白的药物没有反应。TIL疗法的出现，为早期三阴性乳腺癌患者提供了一种新的希望与选择。

　　2024年4月2日，《美国医学会杂志(JAMA)》上发表的一项多中心国际研究表明，“乳腺组织中丰富的TIL细胞，是早期三阴性乳腺癌患者的预后生物标志物之一”。该研究共纳入1966例接受局部治疗但未接受辅助或新辅助化疗的早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者，中位年龄为56岁(39-71)，其中21%(417例)患者TIL水平≥50%，66%(1300例)患者TIL水平<30%，回顾性分析结果显示：

　　1、无远处复发生存期(DRFS)：TIL水平≥50% I期三阴性乳腺癌患者的5年DRFS为94%;TIL水平<30%患者的5年DRFS为78%。显然，TIL水平与无远处复发生存期(DRFS)，呈正相关。

　　2、总生存率：TIL水平≥50%的患者5年总生存率为95%，而TIL水平<30%患者的5年总生存率为82%。显然，TIL水平与总生存率，呈正相关。

　　图1 无TIL细胞患者的肿瘤组织病理切片分析

　　▲图源“Mayo Clinic Cancer Center”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：上图为患者肿瘤组织病理切片，其内未见TIL细胞等免疫细胞。因此，患者的免疫系统无法攻击癌细胞(黄色箭头)。此类患者的复发风险较高，尤其是在没有化疗的情况下。

　　图2 有TIL细胞患者的肿瘤组织病理切片分析

　　▲图源“Mayo Clinic Cancer Center”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：上图为回输TIL细胞后，患者肿瘤组织病理切片，由图可见TIL细胞(蓝色箭头)正在攻击癌症(黄色箭头)。研究表明，即便术后未经化疗，这些患者预后也较好。

　　上述结果表明，在未接受辅助或新辅助化疗的早期TNBC患者中，TIL水平丰度较高的乳腺癌组织，可获得更好的生存率。这也意味着，术后接受TIL细胞回输治疗的患者，可利用自身的TIL细胞持续对抗癌细胞，或将避免术后必须接受强化化疗方案的无奈选择，从而降低耐药性、提高患者的生活质量。

　　癌症早期和晚期患者均可使用TIL细胞

　　1、癌症早期患者可将TIL疗法，作为术后辅助治疗手段，从而有利于消灭残留的癌细胞、预防肿瘤的复发。

　　2、癌症晚期患者可将TIL疗法，作为末线补救治疗措施，改善癌症晚期患者“无药可用”的困境，从而有助于提高患者的生活质量、在一定程度上延长患者的生存时间。

　　TIL疗法的最佳储存时机

　　一般情况下，TIL细胞推荐的储存时机为初次手术后，且未接受术后放化疗等传统治疗前，通常来说越早储存好，以免因肿瘤进展及术后放化疗，而影响TIL细胞数量及治疗效果。

　　1、术后接受辅助性治疗(如放化疗等)，可能影响体内的正常细胞及免疫细胞。研究显示，术后未经其他治疗时的TILs细胞，其抗癌能力最强;一旦接受放化疗后，免疫细胞的杀伤力也可能会随之减弱。

　　2、TIL细胞的数量，会随肿瘤进展而逐渐降低。一项“应用TIL细胞治疗宫颈癌”的临床研究显示，在CD4+及CD8+细胞数量，在肿瘤末期的TILs细胞中显著降低(详见下图)。

　　综上，建议肿瘤患者，术前与主治医师沟通好，尽可能保留新鲜的标本组织，并联系专业机构进行TIL细胞的分离以及冻存，以备不时之需。若您还想了解TIL细胞在制备、储存方面的更多信息，可致电医学部，了解详细的流程。

　　TIL疗法:治疗实体瘤的大杀器

　　TIL细胞治疗转移性乳腺癌,肿瘤缩小率可达69%

　　美国国家癌症研究所(NCI)于2022年发表了一项“使用自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，治疗转移性乳腺癌”的临床研究结果。在6例可评估疗效的患者中，经TIL治疗后，结果显示，一半(50%)患者经历了可测量的肿瘤缩小。其中2位患者在治疗6个月、治疗10个月后，肿瘤缩小率分别达52%、69%。另1例2018年研究中报告的患者，至今仍未患癌;且上述患者经TIL治疗后，约5年和3.5年内，未见新发癌症。

　　图2 一例乳腺癌患者TIL治疗前后的影像学对比

　　▲图源“NIH”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　图a：该患者治疗前(2015年12月)的影像学检查示，患者肝脏(下，左)、胸壁(上，左)处，存在转移性病变。

　　图b：该患者在接受免疫治疗后(2021年5月)的影像学检查示，肿瘤完全缩小，且随访5年未见新发癌症。

　　TIL-ACT治疗转移性黑色素瘤,中位总生存期达8.8个月

　　全球知名期刊《Science Immunology》近期报道了一项“使用TIL-ACT(离体扩增的肿瘤浸润淋巴细胞的过继细胞疗法)，治疗转移性黑色素瘤的1期临床研究(NCT03475134)”结果。本次共纳入13例转移性黑色素瘤患者，既往接受过免疫检查点阻断(ICB)治疗，但疾病仍然进展。入组接受TIL-ACT联合IL-2(白细胞介素-2)治疗后，经过为期45.4个月的中位随访，结果显示如下：

　　1、6例患者观察到了客观反应，3例达到病情稳定(SD)，2例获得持续完全缓解(CR)，4例获得部分缓解(PR)。其中，3号患者治疗前、治疗后3年的PET-CT对比详见下图。

　　▲图源“Science Immunology”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2、总生存期(OS)：13例患者中，中位总生存期(OS)达8.8个月。

　　3、无进展生存期(PFS)：在13例患者中，中位无进展生存期(PFS)达5.6个月(详见下图)。

　　▲图源“Science Immunology”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　TIL治疗转移性肺癌,2例患者获完全缓解

　　《Nat Med》发表过一项关于“TIL疗法治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的I期临床研究(NCT03215810)”结果，本次入组的可评估疗效的13例PD-1耐药的转移性NSCLC患者，在入组接受TIL治疗后，结果显示：

　　84.6%患者(11例)的肿瘤负荷减少，3例确认有反应，其中2例在治疗18个月后，获得持续的完全缓解(CR)。下图显示了入组患者(n=16)，自回输TIL之日起的总生存期(OS)。

　　▲图源“PMC网站”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　中国患者如何寻求TIL疗法帮助

　　目前我国正有四款TILs疗法的临床试验正在招募患者，主要针对乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、肾癌、头颈部鳞癌、胆管癌、食管鳞癌等多个癌种。

　　想参加TILs临床试验的癌友，可将基因检测报告、近期病理报告、治疗经历等详细资料汇总后，提交至医学部，进行初步评估。

　　TIL疗法在其他实体瘤领域大放异彩

　　1、肝细胞癌

　　肝细胞癌(HCC)是临床常见的肝癌类型，TIL疗法在肝细胞癌的预后及免疫治疗中，发挥着重要作用。

　　一项关于“TIL治疗肝细胞癌的I期临床试验”，共入组15例肝细胞癌患者，接受TIL细胞治疗后，经过14个月的中位随访，结果显示：这些患者100%(15例)存活，其中80%的患者(12例)未出现疾病证据。

　　2、卵巢癌

　　莱顿大学医学中心进行过一项“铂类化疗联合自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，治疗上皮性卵巢癌的1/2期研究(NCT04072263)”。

　　在完成了完整TIL周期治疗的14例患者中，TIL联合铂类化疗后，9例患者获得部分缓解(PR)，3例获得完全缓解(CR)，2例达到病情稳定，客观缓解率(ORR)为86%，治疗6个月时的疾病控制率(DCR)达100%!中位无进展生存期(PFS)达10.7个月，中位无铂生存期达6.5个月。

　　3、头颈部鳞状细胞癌

　　头颈鳞状细胞癌(HNSCC)根据致病因素不同，可分为人乳头瘤病毒(HPV)阳性癌症、HPV阴性癌症等不同类型。

　　美国国家癌症研究所报告过关于“TIL细胞治疗转移性HPV相关癌症”的临床研究结果，患者在接受TIL细胞治疗后，结果显示：宫颈癌患者的客观缓解率(ORR)为28%，非宫颈HPV相关癌症患者的客观缓解率(ORR)为18%。其中1例头颈鳞状细胞癌伴肺转移的患者，其持续缓解时间长达5个月。

　　小编寄语

　　TIL疗法是通过激活患者自身的免疫系统，来杀死癌细胞的一种过继性免疫疗法，更难能可贵的是，它可将患者通过手术切除的肿瘤组织，“废物”利用起来，从中提取出抗癌能力最强的一类免疫细胞-肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，该方法也被视为“最有可能攻克实体瘤的一类免疫疗法”!

　　好消息是，近年来我国也有多款TILs产品临床新药IND相继获批，TILs研发热度持续上升，目前我国已正式获批开展人体临床试验的TILs疗法，主要针对肺癌、黑色素瘤、胆道肿瘤、头颈部肿瘤、宫颈癌等多款实体瘤。小编也期望能早日迎来我国自主研发的TILs产品获批上市的消息，以造福更多的癌症患者!

　　想寻求TIL疗法或其他国内外抗癌新技术(如CAR-T、TCR-T、CAR-NK等)帮助的患者，可将病理结果、完整的治疗经历等资料，提交至医学部，详细评估病情。

　　参考资料

　　[1]Leon-Ferre RA,et al.Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Triple-Negative Breast Cancer. JAMA. 2024;331(13):1135–1144.

　　https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2816923

　　[2]Barras D,et al.Response to tumor-infiltrating lymphocyte adoptive therapy is associated with preexisting CD8+ T-myeloid cell networks in melanoma[J]. Science Immunology, 2024, 9(92): eadg7995.

　　https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adg7995

　　[3]Zacharakis N,et al.Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nat Med. 2018 Jun;24(6):724-730.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6348479/

　　[4]https://cancerblog.mayoclinic.org/2024/04/25/new-study-finds-triple-negative-breast-cancer-tumors-with-an-increase-in-immune-cells-have-lower-risk-of-recurrence-after-surgery/

　　[5]https://www.cancer.gov/news-events/press-releases/2022/personalized-immunotherapy-metastatic-breast-cancer