EGFR基因突变靶向药,国产创新药第三代EGFR抑制剂ASK120067(Limertinib、ASK-120067)临床研究结果公布

　　表皮生长因子受体(EGFR)及其靶向药物的研发，是肺癌以及实体瘤治疗领域里程碑式的事件。目前，针对EGFR的靶向药物已有三代。起初，EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受第一代EGFR靶向药物(如易瑞沙，特罗凯等)，疗效很好，但由于非小细胞肺癌并不是慢性病，耐药还是不可避免。

　　通过对分子机制的探索，科学家发现了T790M突变是一代药物的主要耐药机制，通过药物筛选和实验，发现了首个第三代EGFR靶向药物，即奥希替尼(泰瑞沙)。经研究发现，奥希替尼用于存在EGFR敏感突变非小细胞肺癌的一线治疗时，中位无进展生存期(PFS)长达一年半，成功打败了一代EGFR靶向药物。至此，奥希替尼有两个适应症，可以用于一代EGFR靶向药物耐药且存在T790M突变的患者，也可以直接一线用于存在EGFR敏感突变的患者。

　　新药物不断研发，奥希替尼问世后，研究者一直在探索更多类似机制的第三代EGFR靶向药物，希望能为肺癌患者带来更多的选择。国产创新药Limertinib(ASK120067)就是一款全新的第三代EGFR靶向药物，在临床前的动物研究中取得了很好的成绩。

　　那么用于临床时，该药如何呢?近期，一项评估Limertinib疗效和安全性的国内多中心、单臂、2b期临床研究结果公布。

　　疗效显著:近七成肿瘤达客观缓解,获益人群广泛

　　这项研究纳入62家医院的301例患者，评估Limertinib用于存在原发T790M突变，或经前代EGFR靶向药物治疗后，存在T790M耐药突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的疗效和安全性。

　　近7成(68.8%)患者的肿瘤明显缩小，达到了客观缓解标准。此外，该药对多数患者肿瘤具有很好的控制效果，9成以上(92.4%)患者处于疾病稳定状态(图1)。

　　图1. 全分析集独立评估机构评价的肿瘤自基线起最佳缓解情况

　　对客观缓解率的亚组分析表明，不同特征的患者均可从Limertinib中获益，表明存在原发性和耐药性T790M患者对该药普遍获益，疗效显著(图2)。

　　图2. 全分析集中达到客观缓解患者亚组分析森林图

　　获益持久,生存期长

　　中位缓解持续时间(DoR)接近一年(11.1月)，表明约一半患者在用药一年时病灶仍处于明显缩小状态。同样，中位无进展生存期也接近一年(11.1月)，约半数患者在一年时还没有进展(图3)。

　　到随访截止日期时，中位总生存期(OS)还未达到，一年OS率高达72.9%，而由于多数(99.3%)患者接受的是二线及以上治疗，这表明对于存在T790M的非小细胞肺癌，接受Limertinib后线治疗仍能取得很好的临床获益。

　　图3. 接受Limertinib治疗患者的PFS曲线

　　对中枢神经系统转移效果好,颅内缓解同样显著

　　纳入患者中有部分存在脑转移，对于可评估患者，接受Limertinib治疗后，其颅内病灶的缓解非常明显，颅内客观缓解率高达56.1%，疾病控制率为100%，颅内无进展生存时间为10.6月。可以说，对于传统方法难以控制的颅内病灶，Limertinib的缓解效果同样显著。

　　耐受性尚可,安全性表型可接受

　　治疗过程中多数(99.3%)发生了治疗相关不良事件(TRAE)，其中有接近一半患者(49.8%)发生3级以上不良事件，最常见的是腹泻、低钾、贫血和皮疹。两成多(26.6%)患者因不良事件而减量或中断使用Limertinib。

　　小结:Limertinib或成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌治疗新选择

　　Limertinib的疗效与其他三代EGFR靶向药物一致，无论全身还是颅内，都非常不错。此外，其安全性整体可控。作为国产创新靶向药，基于国人研究结果，Limertinib定能更好的服务于中国非小细胞肺癌人群。当然，除了T790M突变群体，目前还有一项3期研究，评估Limertinib比对吉非替尼用于一线治疗时的疗效，其结果非常值得期待。三代EGFR新药Limertinib，将为EGFR突变晚期非小细胞肺癌提供新的治疗选择。

　　参考文献：

　　Shi Y, et al. Efficacy and safety of Limertinib (ASK120067) in patients with locally advanced or metastatic EGFR T790M mutated non-small cell lung cancer: a multicenter, single-arm, phase 2b study. Journal of Thoracic Oncology. 2022; published online. doi.org/10.1016/j.jtho.2022.05.011.

　　内容来源:癌度-崔少华 癌度