双特异性抗体γδ T细胞疗法开启癌症肿瘤细胞免疫治疗的新赛道

　　双特异性抗体γδ T细胞疗法

　　双特异性抗体被视为治疗肿瘤的第二代疗法，近十年来，全球每年新开的双特异性抗体临床试验数目逐年增长，双特异性抗体药物发展迅速。据不完全统计，全球共有超过 100 种双特异性抗体药物研发处于临床阶段，从适应症看，80% 以上的临床阶段药物布局肿瘤领域。

　　近期，荷兰一家专注于开发双特异性 γδ T 细胞结合抗体治疗癌症的公司 Lava Therapeutics(Nasdaq：LVTX，以下简称 “Lava”)登陆纳斯达克，IPO 募资 1 亿美元。这是全球唯一一家开发用于治疗癌症的双特异性 γδ T 细胞结合抗体的公司。

　　“Lava 的双特异性 γδ T 细胞结合抗体的好处是，它们是‘现成的’疗法，可以用于任何病人，” 欧洲投资机构 Gilde Healthcare 的合伙人 Stefan Luzi 说道，“相比之下，让患者自身的免疫细胞在体外生长再回输的技术很复杂，也有可能会延误治疗患者。”

　　诺华、赛诺菲注资,抗癌药专家集结

　　脱胎于阿姆斯特丹大学医学中心的 Lava，在 2016 年成立，科学基础来自阿姆斯特丹自由大学医学中心和阿姆斯特丹癌症中心肿瘤专家 Hans van der Vliet 博士研究小组的科学发现。Lava 在荷兰乌得勒支(总部)和美国费城分别组建经验丰富的抗体研发团队。目前，Hans van der Vliet 博士为 Lava 首席科学官。

　　在此次公开募资之前，Lava 已经完成了三轮融资，共获得资金约 1 亿美元。最近一笔融资由诺华、赛诺菲领投，于 2020 年 9 月公布，彼时称，公司的主要候选药物将在今年开启临床试验。

　　此前一年，拥有近 20 年的生命科学行业领导经验的 Steve Hurly 加入 Lava 成为公司首席执行官。在加入 Lava 之前，Steve Hurly 曾任 Viventia Bio 总裁兼首席执行官，该公司为 Sesen Bio 于 2016 年收购的新药研发公司。

　　(来源：生辉根据公开消息整理)

　　另外，在 2018 年公布 A 轮融资消息时，Lava 也迎来了抗体研究领域重量级人物 —— 国际公认的抗体药物创新者和开发者 Paul Parren 博士加入公司，任执行副总裁兼研发主管。

　　作为抗体转化、药物研发专家，Paul Parren 在抗体科学和药物开发领域拥有 30 年的经验。在过去的 16 年中，他曾在 Genmab 公司担任临床前研发负责人，成功将抗体生物学转化为可用于到临床的免疫疗法，其中包括现已获批的奥法木单抗 (Ofatumumab) 和达托木单抗 (daratumumab)，此外，还建立了经过验证的抗体平台技术。

　　图 | Lava 领导团队(从左至右依次为：首席执行官 Steve Hurly、首席发展官 Ton Adang、研发主管 Paul Parren、首席财务官 Edward F. Smith、首席科学家 Hans van der Vliet、首席医疗官 Benjamin Winograd)

　　尽管双特异性抗体的产业化挑战不小，Paul Parren 仍旧对 Lava 充满信心，“Lava 的方法可以给产业化带来强大的生产效率和成本效益。” 他表示：“Lava 的机会是开发新型靶向生物治疗药物管线，更安全地引发免疫系统对肿瘤的反应。”

　　作为 Lava 的首席医疗官，Benjamin Winograd 曾在百时美施贵宝、法玛西亚、先灵葆雅、新基等公司长期领导药物研发。在加入 Lava 之前最近的一段时间，Benjamin Winograd 在新基领导了具有里程碑意义的项目 —— 新基公司治疗多发性骨髓瘤的重磅药物 Revlimid(来那度胺)以及泊马度胺(Pomalyst)的获批。

　　而 Lava 的首席发展官 Ton Adang 博士则曾在包括默克、先灵葆雅和欧加农在内的多家生物技术公司担任研发工作。

　　今年开展 I/II 期临床试验

　　根据 T 细胞表面受体不同，可以将 T 细胞分为 αβ T 细胞和 γδ T 细胞等，前者占 T 细胞群体的 70%，后者占 5%，我们所说的 CAR-T 就是利用 αβ T 细胞。

　　与 αβ T 细胞不同，γδ T 细胞不受 MHC (组织相容性复合物) 限制，这意味着如果供体的 γδ T 细胞转移到患者身上(同种异体细胞疗法)，γδ T 细胞不会将患者的身体识别为外来物，因此不会引起 GvHD (移植物抗宿主病)。

　　除此之外，γδ T 细胞可以识别除肽以外的癌症抗原，扩大了可用于杀死肿瘤细胞的靶标范围、无需基因修饰、天然靶向癌细胞、对实体瘤和血液瘤都有良好的治疗效果，γδ T 细胞还可以桥接先天免疫和适应性免疫，以诱导免疫记忆和持久反应。

　　由于 γδ T 细胞的众多优势，目前已经有不少临床试验使用 γδ T 细胞治疗癌症。GammaDelta Therapeutics、TC BioPharm、In8bio 等众多公司都在开发基于 γδ T 细胞疗法，包括 γδ CAR-T 细胞疗法、过继性回输等，其中 IN8bio 已于去年 10 月递交了 IPO 申请。

　　图 | γδ T 细胞：桥接先天性和适应性免疫反应(来源：公司官网)

　　Lava 则开发了双特异性 γδ T 细胞结合抗体，这也是唯一一家开发用于治疗癌症的双特异性 γδ T 细胞结合抗体的公司。

　　大多数公司研发的双特异性抗体都是针对 αβ T 细胞，它能够识别两种抗原或者是同一抗原的不同表位，只能通过人工合成。目前，全球仅有两款获批上市的双特异性抗体，分别是安进的 Blinatumomab 和罗氏的 Emicizumab。

　　Lava 采用基于 Vγ9Vδ2T 细胞的免疫疗法，其设计的双特异性抗体能够将患者自身的 γδ T 细胞和其他免疫细胞(例如自然杀伤细胞)重定向到肿瘤靶标。Vγ9Vδ2T 细胞是 γδ T 细胞的一大亚群，基于 Vγ9Vδ2T 细胞的免疫疗法已被研究用于血液恶性肿瘤、头颈癌、肝细胞癌等中。

　　现在，Lava 已经在临床前研究中证明了其候选分子具有令人信服的临床前功效和安全性，其双特异性 γδ T 细胞结合抗体在实体瘤和血液瘤中均显示出良好的效果。根据这些数据，Lava 正在将几种新型的双特异性 γδ T 细胞结合抗体推进临床。

　　该公司的主要候选产品 Lava-051 针对 CD1d 抗原，该抗原存在于多种类型的血液癌症的癌细胞中，包括多发性骨髓瘤，慢性淋巴细胞性白血病和急性髓性白血病。Lava 计划在今年上半年开始 I / IIa 期临床试验，其针对前列腺癌的管线计划于今年下半年开展 I / IIa 期临床试验。

　　图 | 研发管线(来源：公司官网)

　　Lava 的技术也吸引了大型制药公司的兴趣，2020 年，杨森生物和 Lava 达成了一项协议，以发现和开发治疗癌症的新型双特异性抗体。

　　目前，针对 γδ T 细胞的疗法越来越多，但在免疫肿瘤学中使用 γδ T 细胞还面临着若干技术挑战。

　　一方面，γδ T 细胞在外周血中含量很少，难以进行体外扩增;另一个是要确保这些疗法不会引起包括皮肤、肺和肠道在内的器官发炎;此外，使用 γδ T 细胞进行癌症治疗的临床试验中，其平均有效性只有 21%，说明 γδ T 细胞疗法的效率有限。

　　不过，羿扬资本的合伙人王斌表示，γδ T 细胞含量较小，对于开展自体 T 细胞疗法肯定是不利的，但如果能找到合适的体外扩增方式，结合 γδ T 细胞不依赖 MHC 识别、广谱、无需基因修饰等优势，开发新型异体通用型 T 细胞疗法，是非常值得期待的。

　　全球肿瘤医生网提醒

　　国内细胞免疫治疗技术，包括cart细胞，树突细胞疫苗，NK细胞，TILs细胞，TCR t细胞治疗，癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，全球肿瘤医生网不推荐患者贸然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。