什么是NK细胞免疫疗法,NK细胞治疗吹响细胞免疫治疗抗癌的新号角

　　2020年9月15日，《Nature Reviews Clinical Oncology》上的综述重点介绍了基于NK细胞及其辅助性疗法的人类癌症治疗方法，并认为基于NK细胞的疗法正在成为一些癌症安全有效的治疗方法。这篇综述还指出，与T细胞疗法相比，NK细胞疗法具有一些潜在的优势，包括安全性更易于管理以及移植限制更少，如无需自体细胞，“现货式”产品发展的机会大。

　　近年来，随着人类基因组和癌症基因组计划顺利实施，对肿瘤发生、发展和转归等分子机制认识、诊断水平提高，生物治疗正发挥其毒性小、靶向性强、抗肿瘤作用明显等优势，逐步走上了肿瘤临床治疗历史舞台，使得NK细胞免疫疗法得到了突飞猛进发展。

　　什么是NK细胞免疫治疗

　　NK(自然杀手)细胞是一种淋巴细胞，可充当攻击癌细胞的士兵。从字面上看，它被称为“天生的杀手”，一旦发现异常细胞，例如癌细胞或被病毒感染的细胞，便会发起攻击。这些细胞具有很高的攻击性，占淋巴细胞的10%至30%，并杀死异常细胞。

　　研究表明正常人体每天都将产生上百个癌变细胞，但它们在形成癌症病灶前就已全部被免疫细胞军团消灭。在这些免疫细胞军团中，自然杀伤细胞(Natural killercell, NK细胞)是天然免疫系统中最重要的细胞，发挥着举足轻重的作用。

　　NK细胞如何识别正常细胞与异常细胞呢

　　美国马里兰大学的马瑞沙博士在《自然》杂志上揭示了这一问题：NK细胞像“分子巡逻队”一样，在血流中到处巡视，一旦发现失去自我标识(称为MHC)的外来细胞或变异细胞，NK细胞的受体立即就发出信号，冲到目标的细胞膜上，向它释放有毒的颗粒，迅速将靶细胞溶化，在5分钟之内使癌细胞死亡。

　　NK细胞抗癌三大特点：

　　第一，它是人体与生俱来的免疫系统，绝对是走在最前方的战士，几乎所有的肿瘤细胞都会优先受到NK细胞的攻击。

　　第二，具有广谱的抗肿瘤作用，不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。启动时间最快，而T细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清“敌我”。

　　第三，情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。

　　因此，杀癌效果强大。但是人体内NK细胞数量较少，在外周血中约占淋巴细胞总数的15%，在脾内约有3%~4%，也可出现在肺脏、肝脏和肠粘膜，但在胸腺、淋巴结和胸导管中罕见。

　　NK免疫细胞治疗案例

　　患者病情：

　　65岁 男性

　　胰腺癌III期，并伴有肝转移

　　NK免疫细胞疗法与手术+抗癌剂联合治疗，原发病灶几乎完全消失，肿瘤标志物降至正常。

　　治疗经过：

　　患者于2006年7月，被确诊为胰腺体部癌III期。12月进行了手术，术后开始使用TS1和健泽组合的抗癌剂进行治疗，截止2007年6月为止已完成6个疗程的治疗，但在2007年10月仍被确诊为肝转移。此次复发是在抗癌剂治疗约3个月后发生的，无法切除，要根治也很困难，如果追加另外的抗癌剂重新进行抗癌剂治疗的话大概要花半年到1年时间。患者本人认为不能单靠标准治疗，也希望尝试一下存在可能性的癌症疗法，因此患者从2007年11月开始尝试了NK免疫细胞疗法与抗癌剂联合使用。

　　接受4次NK免疫细胞疗法+抗癌剂，肿瘤标志物CA19-9降至正常

　　2008年2月中旬，患者进行了4次NK免疫细胞治疗+抗癌剂后，肿瘤标志物(CA19-9)的数值在治疗开始之前为5,171，结束1个疗程后降至了28，已恢复正常值。

　　接受8次NK免疫细胞疗法+抗癌剂，癌症好转，原发病灶几乎完全消失

　　2008年4月，患者在持续进行病情观察和继续接受NK免疫细胞疗法+抗癌剂的第2疗程后，CT检查显示原发病灶几乎完全消失，肝转移的3个肿瘤中的2个肿瘤已经消失，剩下的那1个也缩小了，患者重新回归到了家庭生活当中。

　　20年前，NK细胞介导的免疫疗法就被认为是晚期白血病患者的一种安全有效的治疗方法。近年来，以NK细胞为基础的癌症治疗领域呈指数级增长，目前已成为免疫治疗创新的主要领域。

　　强强联合!PD-1+NK成为攻击癌症的免疫王炸组合

　　除了T细胞外，人类自然杀伤NK细胞也会表达PD-1，并且也具有延长晚期NSCLC患者生存的潜力，那么，将PD-1或者其他抗体药物和NK联合起来会不会组成抗癌的王炸呢?

　　如抗EGFR的西妥昔单抗，西妥昔单抗可以激活NK细胞的ADCC 效应，并启动NK细胞的适应性免疫应答。

　　目前这项猜想已被实锤!研究证实检查点治疗与其他NK指导的免疫治疗相结合，可以针对目前对现有疗法无反应的多种类型的肿瘤。

　　NK细胞中的PD-1在几种癌症中高表达，包括头颈癌，甲状腺癌，霍奇金淋巴瘤(HL)，消化道癌(食道癌，肝癌，大肠癌，胃癌和胆道癌)，乳腺癌，卡波济肉瘤，肾细胞癌和多发性骨髓瘤。当PD-L1阴性的肿瘤对抗PD-L1治疗有反应时，这种作用可能是由PD-L1 + NK细胞介导的。PD-L1 +用抗PD-L1处理的NK细胞显示出增强的激活和效应子功能。

　　近期，一项由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队带领开展的研究，证实了派姆单抗加同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期NSCLC患者中安全有效。

　　这项研究的结果非常振奋人心，输注扩增的NK细胞后，患者的NK细胞数量显着增加，抗癌效果倍增。

　　派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗组近1倍(客观缓解率：36.5%vs18.5%)，并且肿瘤显著缩小。

　　血液中的循环肿瘤细胞显著减少，肿瘤生物标记物下降，这说明NK细胞能够通过靶向血液中的肿瘤细胞清除体内残余的肿瘤细胞，来防止癌症的复发转移，这对于所有的肿瘤患者都是意义重大的。

　　总生存期和无进展生存期显著延长。

　　近年来，免疫细胞治疗正在快速发展，我们希望科学家们能尽早突破这一新新疗法，给癌症患者带来更多的治疗希望!

　　全球肿瘤医生网提醒

　　国内细胞免疫治疗技术，包括cart细胞，树突细胞疫苗，NK细胞，TILs细胞，TCR t细胞治疗，癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，全球肿瘤医生网不推荐患者贸然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。