肿瘤免疫治疗,五大类免疫疗法治疗肿瘤总有一款适合你

　　19、20世纪的癌症治疗方案在很大程度上局限于手术、放射和化疗的侵略性三重治疗，所有这些都带有创伤性副作用，并可以挽救生命的名义将患者带到死亡的边缘。

　　过去几十年，随着我们对疾病的了解，治疗癌症的对策也变得更加细致。很重要的一点是认识到用“蛮力”攻击癌细胞，用刀将其切除，用放射线焚烧，用化疗药物杀伤癌症细胞，结果非常显著，但仍存在一个主要问题：癌症有时会复发，并学会如何逃避下一次攻击。然而免疫疗法等新治疗方法给传统治疗失败的患者带来了希望，并提供了持久治疗的潜力。

　　图源：PICI-帕克癌症免疫疗法研究所官网

　　提起免疫治疗，大家并不陌生，作为继手术、放化疗及靶向治疗之后的第四大癌症治疗手段，也可以称为唯一能够攻克癌症的“杀手锏”!

　　研究证实免疫治疗一线使用,死亡风险降低30%

　　目前，出于临床安全性及审批进程的考虑，免疫疗法常常会用于手术、放化疗之后成为后线治疗，很多患者参加临床试验也是由于其他治疗方法均告知无效后才被迫选择。

　　那么，免疫药物到底应该早早使用，还是应该作为最后的“救命稻草”呢?

　　这个问题随着医学研究者们的临床数据越来越多，跟踪患者的时间越来越长，答案昭然若揭：

　　如果现有条件允许，免疫疗法应该越早接受越好，早用早受益，切莫无药可医、无路可走的时候再选择!

　　2017年8月发表于《JAMA Oncol》杂志上的一项关于25个临床试验共计20013名非小细胞肺癌患者的大数据给大家抛出了铁证：

　　研究发现，若是将免疫治疗作为一线疗法，再接受其他药物治疗的患者，其死亡风险竟比先接受其他药物再接受免疫治疗的患者降低超过30%!

　　作为肿瘤第三次革命的免疫疗法,你到底了解吗

　　免疫疗法，也称为生物疗法，是一种癌症治疗方法，可增强身体对抗癌症的天然防御能力。它使用身体或实验室制造的物质来改善或恢复免疫系统功能。

　　免疫系统一方面识别和清除外来入侵的细菌、病毒等，另一方面免疫系统也会自己清除体内非常小的肿瘤。然而随着年龄的增长，免疫力逐渐下降。癌症的发生好比是癌细胞与免疫系统在身体里面的一场大战，最后免疫系统战败，癌细胞一统天下，在身体里任意生长，诱发癌症。免疫系统战败的原因有很多，归根结底有两个：

　　1、癌细胞伪装得好，使得树突细胞无法识别和杀灭癌细胞;

　　2、体内免疫细胞数量下降，没有足够的兵力(杀手T细胞)去消灭癌细胞。

　　而免疫疗法会通过以下方式来阻止或减缓癌细胞的生长

　　1.帮助训练免疫系统来更好地识别和攻击癌细胞。

　　2.利用免疫系统的特定药剂，如抗体，激活体内癌症斗士。

　　3.通过释放免疫系统对癌症的攻击的分子“刹车”机制来消灭癌细胞。

　　无论是在国内外，这些免疫治疗都已经被获批治疗多个恶性肿瘤。对于国内的肿瘤患者，肯定也多次听说过免疫疗法的“大名”，但对它却不是真正的了解。

　　深入了解,五大类免疫疗法总有一款适合你

　　与靶向治疗和化疗相比，免疫疗法有着本质区别，它不是直接杀死癌细胞，而是调动体内能识别肿瘤的免疫细胞，靠它们来间接杀灭和控制癌症。

　　目前,免疫疗法可以分为五大类：

　　1.单克隆抗体/免疫检查点抑制剂(PD-1/L1、CTLA-4抑制剂);

　　2.溶瘤病毒(T-VEC);

　　3.癌症疫苗(provenge/cimavax等);

　　4.过继性免疫细胞治疗(以CAR-T、TCR-T为主的特异性疗法、以NK、DC为主的非特异性疗法);5.细胞因子和非特异性免疫调节剂

　　注：树突细胞(DC)细胞也可作为过继性免疫治疗，但是树突状细胞抗肿瘤特性与疫苗原理一致，因此近年来在临床中更多的被称为树突细胞疫苗。接下来小编就大致介绍下其中较为重要的几种免疫疗法，以供各位癌友参考。

　　CAR-T细胞免疫疗法

　　晚期实体瘤的新希望!这款CAR-T可治14大癌种!

　　CAR-T细胞疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是目前国际最前沿的肿瘤治疗方法，即从人体血液中提取T细胞，应用基因工程技术将其变身为能识别并消灭肿瘤的CAR-T细胞，再将其输入患者体内。

　　众所周知，CAR-T疗法改变了血液恶性肿瘤治疗图景，成为近年来最具潜力的肿瘤免疫疗法之一。随着四款靶向CD19的自体CAR-T疗法Kymriah和Yescarta、Tecartus、Breyanzi相继获批上市，CAR-T疗法的显著疗效逐渐获得业内肯定，也变成众多癌友们非常关注的焦点。

　　虽然，CAR-T疗法在治疗占恶性肿瘤90%以上的实体肿瘤上作用受限，但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。

　　无癌家园临床招募

　　目前，无癌家园正在对一款CAR-T细胞疗法进行招募，主要是关于晚期实体瘤的临床研究。

　　其中涵盖14大癌种，包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、滑膜肉瘤、头颈癌。

　　具体的入排标准可详情咨询无癌家园医学部(400-626-9916)，会进行详细的医学评估。

　　除此之外，无癌家园小编就给大家回顾下CAR-T疗法在各癌种中颇为出圈的临床研究。

　　1、CAR-T挑战实体瘤!治疗胃癌及胰腺癌有效率达33%

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。

　　2019 ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解;3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解;5例病情稳定;2例病情进展;总客观缓解率为33.3%。

　　2、晚期肝癌也有救!中国人专属的CAR-T临床试验,再现曙光

　　以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的I期临床研究结果“面世”：治疗的安全性和有效性均获得了令人期待的结果。

　　截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒(HBV)。

　　其中有2例患者获得部分缓解(PR)，所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间(OS)为278天(39.7周)。

　　3、无进展生存5个月,生存达17个月!卵巢癌CAR-T疗法成效显著

　　2月18日，国际一流学术期刊《癌症免疫治疗杂志》刊登了关于中国医学研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的研究成果。临床数据显示，一名晚期难治性卵巢癌患者采用这种治疗手段后，无进展生存5个月，生存达17个月。

　　在这项研究中，化疗失败史的卵巢癌患者接受了与阿帕替尼组合的两次αPD-1-mesoCAR-T细胞输注。MRI观察到肝转移结节的协同抑制作用。该患者获得部分缓解，生存了17个月，并有轻微的副作用。结果表明，CAR-T细胞与阿帕替尼的组合将成为治疗晚期/难治性卵巢癌的新治疗方法。

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)治疗

　　TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

　　官方认定!疾病控制率89%!LN-145疗法获FDA突破性疗法称号

　　2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

　　FDA此次授予是基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04(C-145-04)积极的试验的数据，摘要数据显示，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为44%。

　　在2019年2月4日的数据截止时，有27名可评估的患者。

　　结果显示：

　　1、44%(12名)的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答;

　　2、疾病控制率为89%;

　　3、中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答;

　　4、没有任何严重的副作用发生。

　　5、疾病控制率89%!首个迎战实体瘤的细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号!

　　除了上述提到的宫颈癌外，TILs疗法还在乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、胆管癌、头颈鳞状细胞癌等实体瘤方面取得了显著的疗效!想了解详情的患者可以咨询医学部。

　　破冰!中国研发的超级TILs疗法横空出世

　　近期，中国的研究人员宣布，已成功研发出一种新型的超级TIL疗法。

　　与美国传统的TILs疗法不同，超级TIL(Super TIL，STIL)是将肿瘤浸润T淋巴细胞(TIL)从患者血液中提取出来后，在体外进行改造，使得这部分TIL细胞获得攻克肿瘤微环境障碍的能力，以及在体内近乎无限复制扩增的能力，这种新型的技术可以同时解决肿瘤识别、克服微环境和高效扩增的三大难题，实现强效抑癌效果。

　　据无癌家园了解，国内的TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法基础上经过改良，并进一步给予基因修饰，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性验证，目前已获得批准正式开展人体临床试验招募患者，想申请的病友可以咨询无癌家园医学部(400-626-9916)。

　　自然杀手(NK)细胞疗法

　　与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。

　　经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。无癌家园的临床试验申请平台已经开通，国内患者可以咨询医学部(400-626-9916)申请参与NK细胞的临床试验。

　　溶瘤病毒

　　动员患者全身免疫反应,用溶瘤病毒"杀癌"

　　首款获得权威监管机构批准的溶瘤病毒来自中国，是由上海双威生物技术有限公司生产的名为H101的转基因腺病毒。2005年时，H101获得中国国家食品药品监督管理局的批准，用于治疗头颈癌。

　　溶瘤病毒首次闻世于中国，薪火相传，却最终成名于世界，这不得不说到T-VEC(laherparepvec)。

　　T-VEC是一种经过基因改造的疱疹病毒(目前已被批准用于治疗黑色素瘤)，直接注射到肿瘤内部，病毒一方面可以裂解肿瘤，另一方面由于基因改造携带了一些天然免疫的激动剂，可以进一步增强免疫反应;此外，更为重要的一点是，肿瘤里面有病毒在活动，人体的免疫系统即使一开始不知道那个地方长了肿瘤，但是病毒也是入侵者，理应派免疫大军去杀灭——结果，免疫系统到达目的地就会发现原来这地方不仅仅有病毒，更可怕的是癌症;因此，肯定会加派人手来对付癌症。

　　总的来说，溶瘤病毒的设计理念，其实是三重抗癌：直接裂解癌细胞、“打草惊蛇”吸引免疫系统来攻击、基因改造后携带天然免疫的刺激剂可以进一步促进抗癌免疫反应。

　　其实T-VEC的获批基于关键的Ⅲ期临床研究结果。回访4年，所有接受T-VEC治疗的患者整体缓解率达到31.5%，其中完全缓解率高达16.9%。对于分期较早(Ⅲb~ⅣM1a期)的转移性疾病患者，死亡风险降低了约50%，近25%的患者达到或接近临床中“治愈”的标准。

　　这还不是最让人惊喜的，在现实世界临床应用中，接受T-VEC治疗的患者，整体缓解率达到了88.5%，完全缓解率更是高达61.5%!这组数据不管对于任何癌种来说都是惊人且具有突破性的!

　　目前，我国有一款基于牛痘病毒而研发的溶瘤病毒T601，适用于多种恶性肿瘤，特别对消化道恶性肿瘤，具有良好的抗肿瘤活性。想要了解详细的纳入及排除标准可咨询无癌家园(400-626-9916)。

　　癌症疫苗

　　几十年来，癌症疫苗已经成为免疫疗法的一种形式，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤。

　　除了HPV疫苗是知名的预防性癌症疫苗外，目前全球首个也是目前唯一一个获得美国食品和药物管理局批准的癌症治疗疫苗是Provenge(sipuleucel-T)，这种疫苗第一次实现了利用患者自身的免疫系统攻击癌细胞的设想。

　　树突状细胞疫苗实际上早已在动物实验和早期的临床试验中取得了很多重大突破，其中脑瘤、肾癌、黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段，有望上市。无癌家园(400-626-9916)通过查阅大量的文献资料，特地为大家列举出一些重磅的研究，若想了解更加详细的临床试验，可致电咨询。

　　1.黑色素瘤——TLPLDC疫苗

　　2.AV-GBM-1疫苗——胶质母细胞瘤

　　3.肾癌——ilixadencel疫苗

　　4.卵巢癌—DCVAC/OvCA疫苗

　　5.肺癌—CCL21-树突疫苗

　　6.脑瘤—DCVax-L疫苗

　　7.淋巴瘤-树突疫苗

　　8.乳腺癌-Her2脉冲树突细胞疫苗

　　单克隆抗体/免疫检查点抑制剂

　　PD-1 / PD-L1和CTLA-4途径对免疫系统控制癌症生长的能力至关重要。这些途径通常被称为免疫检查点。许多癌症会使用这些途径逃避免疫系统的追杀。免疫检查点抑制剂的特异性抗体可以阻断这些途径来应对癌症。一旦免疫系统能够发现并应对癌症，它就可以阻止或减缓癌症的发展。

　　如在黑色素瘤患者的临床试验中，50%的患者在12个月内死亡，使用PD-1和CTLA-4的的患者70%能存活3年以上。

　　全球上市的十大PD-1/L1

　　截止目前，全球共有十款PD-1/L1免疫检查点抑制剂获批，包括美国的六款和国产的四款。分别是：

　　美国：

　　1.Keytruda派姆单抗(pembrolizumab，Keytruda)

　　2.Opdivo纳武单抗(Nivolumab，Opdivo)

　　3.Tecentriq阿特珠单抗(atezolizumab，TECENTRIQ)

　　4.Imfinzi德瓦鲁单抗(durvalumab，IMFINZI)

　　5.Bavencio阿维鲁单抗(avelumab，BAVENCIO)

　　6.Libtayo西米普利单抗(Cemiplimab，Libtayo)

　　中国：

　　1.拓益特瑞普利单抗

　　2.达伯舒信迪利单抗

　　3.艾瑞卡卡瑞丽珠单抗

　　4.百泽安替雷利珠单抗

　　2020年是振奋人心的一年，PD-1/L1在13类癌症中获批了新的适应症，并且在刚刚结束的医保谈判中，国产PD-1的价格或将从每年30万左右的天价治疗费降至1.5万元，可谓是全球最低，连美国FDA都直呼：欢迎中国药企把低成本的PD-1/PD-L1带到美国。让国内患者真正的看到了希望，中国的患者终于迎来了真正的免疫治疗元年!无癌家园医学部将目前美国上市和中国上市的PD-1/L1药物用药信息分别做了详细的整理，供病友们参考，希望给大家带来战胜癌症的信心和决心!

　　中国上市的八款PD-1/L1药品信息大全

　　近两年，我国加快了抗癌药入市的步伐，并且我国抗癌药物研发也迅速崛起。目前，国内已有8款免疫检查点抑制剂上市，包括4款国产PD-1，2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。而这4款让我们引以为傲国产PD-1的上市，对患者最直观的冲击就是将PD-1的价格从“用不起”的30万元/年，直接拉到了10万元/年左右。连美国FDA都直呼：欢迎中国药企把低成本的PD-1/PD-L1带到美国。

　　无癌家园医学部将这8款PD-1/L1药品信息做了详细的整理，病友们可以先收藏，根据自己的病情寻找适合自己的药物。(注：适应症为中国获批)

　　无癌家园网站提醒患者：

　　国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞、TCR-T细胞治疗、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者贸然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。

　　参考文献

　　1.https://www.parkerici.org/research/what-is-immunotherapy/2.https://www.webmd.com/cancer/immunotherapy-treatment-types