病毒抗癌,溶瘤病毒治疗肿瘤临床试验终于要来了

　　自2019年开始流行的新型冠状病毒(COVID-19)疫情，让大家对于“病毒”这类东西多少有些畏惧。但事实上，病毒也和人一样有各自的偏好。有些病毒偏爱肺部细胞，有些病毒擅长感染肝脏细胞;也有一些病毒，把癌细胞当作了自己的“狩猎目标”，对于健康的人体细胞反而没什么兴趣。

　　随着医学技术的发展，研究者们发现并研究了这些特殊的病毒。通过谨慎的筛选，以及一些必要的基因修饰，这些病毒摇身一变成为了人们抗癌的有力武器——“溶瘤病毒”。

　　国家药监局最新发布:溶瘤病毒临床试验有规范了

　　2021年2月9日，中国国家药监局药审中心关于发布《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则(试行)》(后称《指导原则》)的通告，正式指导并规范了溶瘤病毒类药物的临床试验设计，自发布之日起施行。

　　自此，“溶瘤病毒”这一新兴的治疗方案终于从“临床研究”走向了“临床试验”的阶段，正式成为了值得癌症患者们信赖的一种抗癌手段。

　　当然，与传统的癌症治疗“三驾马车”手术、放疗、化疗，以及癌症精准治疗的两大代表靶向治疗和免疫药物治疗等方案相比，“溶瘤病毒疫苗”是一个让大多数患者或多或少都感到些许陌生的新概念。

　　这个最新走入抗癌“战场”的“新兵”，究竟是什么?

　　一针注射,全身肿瘤消失;几周时间,逆转抗癌"战局"

　　这个故事发生在2014年的美国。

　　Stacy Erholtz是一位来自明尼苏达州的50岁的女性。和许多癌症患者一样，她与骨髓瘤抗争了许多年，尝试过全身化疗、两次干细胞移植，但病情仍然未能得到控制。影像学检查的结果显示，她的癌细胞与病灶已经遍布全身。一个长在额头上的巨大病灶，甚至破坏了头部的骨骼。

　　这个病灶的体积实在是有些大得过头了，Erholtz倒还算是乐观，她的孩子们给这个病灶起了个名字叫“Evan”。

　　现有的治疗已经束手无策，Erholtz只能求助于新的方案。在梅奥诊所，Erholtz第一次接触到了溶瘤病毒的临床试验。

　　图片来源：梅奥诊所

　　医生为Erholtz注射了1000亿单位的麻疹病毒——按照国际标准，正常情况下，儿童小时候接种的麻疹疫苗，每一剂次疫苗中含有的灭活病毒不少于1000个单位。Erholtz接受的这一针注射，足够为超过1000万人接种疫苗。

　　她的医生说，他们正在进入一个全然未知的领域。

　　接种后的一个小时里，Erholtz经历了严重的头痛;两个小时后，她开始发抖和呕吐。在那一周周四的清晨，Erholtz的体温甚至达到了40.5℃以上。

　　但与此同时，在接受注射后的36个小时内，疗效开始逐渐地展现了出来。Erholtz说，她额头上的“Evan”开始缩小了。在接下来的几周中，“Evan”从她的头顶消失殆尽。不久后，她体内的其它病灶也全部消失了!

　　这几乎是一次“改变了游戏规则”的尝试。

　　一针注射，全身肿瘤消失——这似乎真的是可能的。

　　以毒攻毒,创造"奇迹"

　　为Erholtz创造奇迹的，是被称为“溶瘤病毒”的疗法。

　　提到“病毒”与“癌症”，大部分人的第一反应肯定是雪上加霜。的确，癌症患者机体的免疫功能通常处于失衡的状态，甚至可能因遍布于体内的癌细胞与病灶而受到了抑制。再加上一些药物对于免疫细胞的损伤，癌症患者一旦感染了病毒，通常会病情较重、难以痊愈。

　　但溶瘤病毒疫苗中所采用的病毒，是一类经过了筛选或基因编辑的病毒。它们失去了对于正常人体细胞的杀伤能力，同时增强了对于癌细胞的攻击性，真正能够做到“以毒攻毒”。

　　以2015年获得FDA批准用于黑色素瘤的溶瘤病毒制剂Talimogene laherparepvec(OncoVex，T-VEC)为例。

　　T-VEC属于Ⅰ型单纯疱疹病毒，是一种基于单纯疱疹病毒的溶瘤免疫疗法制剂，通过基因工程编辑疱疹病毒，去除了病毒中两个基因——一个能够关闭特定细胞的防御能力，一个能够帮助病毒逃避免疫系统的追捕，并添加了人类GM-CSF基因。经过修饰的病毒能够有针对性地在癌细胞中复制，一方面能够直接使癌细胞裂解，一方面也能通过释放肿瘤内部的抗原激活人体免疫系统，发挥识别并杀灭癌细胞的能力。

　　简单来说就是，经过基因修饰之后的溶瘤病毒无法阻止细胞“自杀”，因此在它感染健康细胞后，健康细胞可以通过“自杀”来阻止病毒的复制及在附近传播;而癌细胞已经放弃了“自杀”的能力，因此溶瘤病毒可以安心地在这个不会死亡的细胞中复制，并将它“撑爆”，释放更多溶瘤病毒进入肿瘤病灶之中。

　　虽然也叫“病毒”，但“溶瘤病毒”这种病毒已经被科学家们“驯化”，成了一种专门针对癌细胞的武器，从“野狼”变成“猎犬”啦。

　　不论何种方案,以实际疗效定成败

　　最新发布的《指导原则》参考了国内外发布的相关药物临床试验管理规范和指导原则，核心标准在于两个方面：安全和有效。

　　不论是何种治疗手段，即使理论依据再充分，也需要足够优秀的临床实际疗效作为支撑。而与其它的癌症治疗方案相比，作为一种应用上不广泛的新治疗手段，溶瘤病毒疫苗的有效性、安全性，以及将病毒注射到人体内之后可能带来的额外风险，也都需要更多的重视。

　　01、有效性:现实世界应用,缓解率可高达88.5%

　　从有效性来论，目前国际上已经上市的、以及已经有比较充分的临床研究结果的溶瘤病毒制剂，其共同的特点之一就是疗效出众。

　　在Ⅲ期临床试验中，T-VEC治疗的整体缓解率达到了31.5%，且完全缓解率也达到了惊人的16.9%。对于分期较早(Ⅲb~ⅣM1a期)的转移性疾病患者，死亡风险降低了约50%，近25%的患者达到或接近临床中“治愈”的标准。

　　这还不是T-VEC疗效的极限。在现实世界临床应用中，接受T-VEC治疗的患者，整体缓解率达到了88.5%，完全缓解率更是高达61.5%!

　　由日本Takara研发的C-REV(曾用名HF10)，在Ⅰ期临床试验中，治疗胰腺癌患者的整体缓解率达到43.8%，疾病控制率高达93.8%;治疗黑色素瘤患者的临床缓解率为11.1%，疾病控制率为55.6%。

　　在Ⅰ期临床试验中，DNX-2401(tasadenoturev)治疗复发性脑胶质瘤患者，3年生存率20%;其中12%的患者肿瘤消退达到95%以上，并保持了超过3年的疾病无进展生存。

　　当然，还有更多的溶瘤病毒临床试验正在进行，如我国自主研发的T601等，大家可以咨询全球肿瘤医生网医学部进行了解。越来越多的溶瘤病毒新药，正在用这些出色的疗效数据证实着自己的潜力。

　　02、安全性:不良反应多为轻度至中度

　　不同的癌症治疗手段，由于抗癌的原理不同，可能导致的不良反应也有一定的特征性。

　　比如，化疗药物治疗癌症的原理主要基于不同的细胞对于药物的敏感性的不同。增殖旺盛的细胞(分裂旺盛的细胞)对于化疗药物的敏感性高于增殖缓慢的细胞，幼稚细胞(分化阶段比较早的细胞)对于化疗的敏感性高于成熟的细胞。

　　癌细胞是一类增殖旺盛的细胞，且其中幼稚细胞所占的比例非常高;而正常的人体体细胞多为成熟细胞，增殖并不旺盛，这种差异使化疗药物杀伤癌细胞成为了可能。但与此同时，化疗药物对于人体内其它正常的增殖旺盛的细胞，如骨髓细胞、胃肠道上皮细胞等造成的伤害，也会导致一定的不良反应，如骨髓抑制及消化道溃疡、出血等。

　　以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，通过抗体药物与T细胞表面免疫抑制抗原的结合，克服癌细胞对免疫细胞的抑制效果，进而达到促进机体免疫功能抗癌的目的。与此同时，在克服免疫抑制之后，机体的免疫功能也可能会攻击一些正常的人体细胞，导致一些特征性的免疫相关不良事件，如最具代表性与威胁性的细胞因子风暴。

　　通过病毒“杀癌”的溶瘤病毒疗法，同样也会导致一些与病毒感染类似的不良反应。比如，在临床试验中，T-VEC导致的最常见的不良反应为疲劳、发冷、发热及恶心等，约30%的患者发生了流感样症状及注射部位的局部疼痛。这些不良反应多表现为轻度至中度，比较严重的不良事件包括蜂窝织炎(一种因感染等原因导致的皮肤和皮下组织广泛性、弥漫性、化脓性炎症)等，发生率约2%。

　　显然，每一种癌症的治疗方案都会有其特征性的不良反应。溶瘤病毒的应用尚不如化疗、靶向治疗及免疫治疗等更加广泛，因此对于其特征性不良反应的监控及处理，是临床应用中必须重视的环节。

　　正是因此，患者在希望接受溶瘤病毒治疗，或想参加溶瘤病毒新药的临床试验时，一定要提前了解试验的具体设计，并选择可靠的机构，密切监视病情变化。关于溶瘤病毒最新临床试验项目，可以咨询医学部(400-666-7998)进行了解。

　　从想象到现实,从希望到梦想成真

　　1951年的时候，科幻小说家杰克·威廉姆森(Jack Williamson)曾在他的小说《龙岛》中首次提出了“溶瘤病毒”这个概念，这本小说也因“基因工程”一词而闻名。

　　那时候，大概不会有人能想象得到，仅仅在几十年后，就像梦想中的宇宙飞船飞入了太空一般，科学家们终于“驯化”了病毒，让它们成为了人类抗击癌症的帮手。

　　就像是人类探寻太空奥秘的脚步从未停歇一般，医学家们对于这些充满潜力的全新治疗方案的研究也不曾放缓。日本、美国、以及我们的中国，在溶瘤病毒抗癌这一领域的研究都成果颇丰。越来越多的新药达到临床试验的阶段，向着成功抗癌的目标前进。

　　也许肿瘤患者治愈的希望就藏在这些疫苗之中，让我们保持着希望、不断探索，期待喜讯到来的那一天吧。