癌症肿瘤免疫联合治疗法,晚期实体瘤NK细胞免疫疗法联合PD-1抗癌效果倍增

　　大家都知道，PD-1或PD-L1靶向单抗治疗的开发为肿瘤学领域带来了巨大突破。PD-1阻断抗体能部分逆转T细胞耗竭，并影响病毒滴度或肿瘤负荷。临床试验表明，阻断PD-L1或PD-1通路可增强不同类型恶性肿瘤的抗肿瘤免疫，从而达到客观缓解，部分患者的疗效持久。但是大多数患者在接受抗PD-1或PD-L1治疗后无法达到完全缓解，部分患者甚至没有达到临床缓解。

　　因此，医学研究者们将目光投向自然杀伤细胞(NK)免疫疗法上，认为PD-1/L1结合NK细胞过继转移疗法是增强抗肿瘤反应并提高缓解率的一种有前景的策略。就在近日小编查阅国外临床研究再次实锤了这两种“王牌”疗法联合治疗的临床疗效，下面给各位详细介绍。

　　NK细胞联合PD-1抗体强强联手,共抗晚期实体瘤

　　2020年11月4日，著名医学杂志《Science Translational Medicine》上刊登了来自美国明尼苏达州大学等科学家们进行的一项临床试验，他们开发出一种稳健、高效的细胞生产系统，用于分化和扩增诱导多能干细胞(iPSC)来源的高质量NK细胞，并确定了这些细胞结合PD-1抗体的抗肿瘤作用以及增强检查点受体阻断的能力。

　　iPSC来源的NK(iNK)细胞能够产生炎性细胞因子，并且能够对多种血液肿瘤和实体瘤产生很强的细胞毒性。此外，研究显示iNK细胞能够募集T细胞，并能够与T细胞和抗PD-1抗体产生协同作用，从而进一步增强了炎症细胞因子的产生和肿瘤溶解。由于iNK细胞的衍生过程使用可再生的原料，并且能够进行大规模生产，iNK细胞可作为免疫治疗的“现成”细胞来源。

　　其实，Fate Therapeutics公司研发的FT516是全球首个获得FDA批准进行临床试验的基因工程改造的iPSC来源细胞疗法。而且，iPSC来源的NK细胞疗法FT516联合PD-L1靶向单克隆抗体Avelumab正在晚期实体瘤患者中进行一项开放性、多中心的I期剂量探索研究。未来的疗效让我们拭目以待。

　　客观缓解率翻倍,NK细胞疗法助力PD-1如虎添翼

　　在之前无癌家园的报道中，小编其实就提起过我国的学者第一次采用PD-1抑制剂联合NK细胞疗法用于晚期非小细胞肺癌的最新临床试验!

　　由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队开展的这项最新研究，惊讶地发现，PD-1抑制剂在临床治疗中对非小细胞肺癌具有活性，并且发现除了T细胞外，NK细胞不仅同样能够表达PD-L1蛋白，而且还具有延长晚期非小细胞肺癌患者生存期的潜力。

　　此项研究在2020年2月6日发表于国际顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》杂志上，其目的在于调查派姆单抗联合同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。

　　【临床试验结果】

　　1、肿瘤反应

　　通过放射学评估客观缓解率，并根据实体肿瘤缓解评估标准(RECIST)指南进行判断，所选患者的客观缓解率为27.5%，联合治疗组的客观缓解率为36.5%，明显优于单用派姆单抗组的18.5%。这表明，派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗近1倍。此外，联合治疗组患者在采用派姆单抗联合NK细胞治疗后，肿瘤最大横向直径(MTD)显著缩短。

　　2、总生存期

　　在数据截止时，联合治疗组患者的平均总生存(OS)为15.5个月(图A)，比单用派姆单抗组患者更长。在所分析的所有亚组中均一致观察到联合治疗组患者接受联合治疗的益处(图B)。在PD-L1 肿瘤比例评分(TPS)为50%或更高的患者中，联合治疗组患者的中位OS为17.0个月，比单用派姆单抗组患者的中位OS更长(图C)。此外，接受多疗程NK细胞输注的患者的中位OS明显长于仅接受单疗程NK细胞输注的患者(图D)。

　　3、无进展生存期

　　联合治疗组患者的中位无进展生存期(PFS)为6.5个月(图A)，优于单用派姆单抗组患者。在所分析的所有亚组中，都始终观察到联合治疗组患者接受联合治疗的益处(图B)。PD-L1 TPS为50%或更高的联合治疗组患者的中位PFS为7.0个月，比相应的单用派姆单抗组患者更长(图C)。但是，研究未能检测到接受单次NK细胞输注的患者与接受多次NK细胞输注的患者之间的中位PFS差异(图D)。

　　4、安全性

　　此外，在整个试验过程中，治疗耐受性良好。研究者先前的试验证实NK细胞输注没有严重的副作用，因此不良反应应归于派姆单抗所致，但不良事件均可控，对症治疗后所有症状均缓解。

　　抗癌"奇兵":NK细胞的独特之处

　　与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。

　　在这项研究中，具有激活状态和细胞毒性状态的人类高活性NK(HANK)细胞来自适当的同种异体供体。输注扩增NK细胞后，患者的NK细胞数量显著增加，但仅用派姆单抗治疗的患者对血液中的NK细胞数量未显示任何显著影响，这表明患者中的NK细胞的增加是由供体来源的NK细胞引起的。而研究者们发现，将派姆单抗与同种异体NK细胞疗法联合使用可显著增强免疫功能，特别是细胞免疫。

　　此外，公认的循环肿瘤细胞(CTC)减少能够反映NK细胞通过靶向血液中的CTC来防止转移并减轻残余肿瘤负荷。此研究是目前所知的第一个研究派姆单抗和NK细胞输注联合使用的安全性和有效性试验，派姆单抗联合NK细胞在先前接受过治疗的PD-L1+晚期非小细胞肺癌患者中提高了生存率。

　　该研究结果表明，将抗PD-1或抗PD-L1抗体与NK细胞联合使用可增强抗肿瘤作用，并为先前接受过PD-L1+晚期治疗的非小细胞肺癌患者提供潜在的治疗策略。

　　NK细胞治疗临床研究进行中

　　经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。无癌家园的临床试验申请平台已经开通，国内患者可以咨询医学部(400-626-9916)申请参与NK细胞的临床试验。

　　小编坚信，将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待!

　　参考文献

　　1.https://stm.sciencemag.org/content/12/568/eaaz5618.editor-summary

　　2.https://www.mdlinx.com/journal-summaries/lung-cancer-non-small-cell-lung/2020/04/15/7654598/?spec=oncology

　　3.https://www.jci.org/articles/view/132712