2024年2月6日国家药监局批准恩曲替尼胶囊(罗圣全、Entrectinib、Rozlytrek)用于儿童(1月龄以上)NTRK融合实体瘤

　　2024年2月6日，中国国家药品监督管理局(NMPA)正式宣布批准恩曲替尼胶囊(罗圣全、Entrectinib、Rozlytrek)用于治疗1月龄以上NTRK融合儿童实体瘤患者。这一批准为儿童实体瘤患者带来了新的治疗选择，尤其是对于那些携带NTRK融合基因的患儿，恩曲替尼有望成为改善其预后的重要药物。

　　一、获批依据

　　临床研究数据支持

　　多项临床试验为恩曲替尼在儿童患者中的应用提供了有力证据，例如，1/2期STARTRK-NG试验(NCT02650401)和2期TAPI试验(NCT04589845)纳入了33例儿童患者;这些患者根据体表面积接受恩曲替尼治疗，每日一次，剂量范围为20mg至600mg，4周为一个周期;试验的主要疗效终点是盲态独立审查(BICR)的客观缓解率(ORR)，对于颅外肿瘤，符合RECISTv1.1标准，对于原发性中枢神经系统肿瘤，符合RANO标准。

　　恩曲替尼在这些患者中的总缓解率(ORR)达到了70%(95%CI，51%-84%)，其中完全缓解率为42%，部分缓解率为27%;药物的中位缓解持续时间(DOR)为25.4个月(95%CI，14.3-不可评估)，43%的患者的缓解持续至少12个月。

　　当按肿瘤类型细分时，在原发性CNS疾病患者(N=17)中诱导的ORR为53%(95%CI，28%-77%)，DOR范围为5.5个月至30.4+个月;婴儿纤维肉瘤患者(N=8)中，ORR为88%(95%CI，47%-100%)，DOR范围为3.7+个月至24+个月;梭形细胞疾病患者(N=6)的ORR为100%(95%CI，54%-100%)，DOR范围为3.7+个月至12.9+个月;1例黑色素瘤患者也对治疗有反应，DOR超过42.4个月。不过，肉瘤患者对恩曲替尼无反应。

　　二、恩曲替尼简介

　　恩曲替尼是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，它能够靶向治疗携带NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤，其独特的作用机制使其可以精准地作用于肿瘤细胞中的特定靶点，抑制肿瘤细胞的生长和增殖，同时减少对正常细胞的损害，而且，恩曲替尼是临床上被证明针对原发性和转移性CNS疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性，这对于儿童中枢神经系统肿瘤的治疗尤为重要，因为儿童脑肿瘤往往预后较差，传统治疗手段有限，恩曲替尼能够穿过血脑屏障发挥作用，为这类患儿带来了新的希望。

　　药物研发历程

　　恩曲替尼的研发历程较为丰富，2019年6月19日在日本批准上市，2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合阳性的晚期复发性实体肿瘤成人和儿童患者，以及用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌;2022年7月29日，中国国家药品监督管理局公示其获批上市，用于治疗成人及12岁以上儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤;2022年8月15日，又获批用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者;2023年10月20日，美国FDA将加速批准的年龄进一步放宽到1岁及以上儿童受试者，同时还批准了一种新的口服颗粒剂型;2023年12月13日，恩曲替尼首次进入中国医保，进入医保适应症为：12岁及以上，经诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合基因且不包括已知获得性耐药突变的实体瘤(患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，或无满意替代治疗或既往治疗失败的患者);ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

　　药物特性

　　恩曲替尼属于酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制相关激酶的活性，阻断肿瘤细胞的信号传导通路，从而抑制肿瘤生长，它具有口服方便的特点，患者可以在家中按照医嘱进行服药，提高了治疗的依从性;同时，其对中枢神经系统具有活性，能够穿透血脑屏障，这使得它在治疗中枢神经系统肿瘤或肿瘤脑转移方面具有独特的优势;与传统的化疗药物相比，恩曲替尼的靶向性更强，能够更精准地作用于肿瘤细胞，减少对正常组织的毒副作用，提高患者的生活质量。

　　适用症范围

　　在中国，恩曲替尼获批的适应症主要包括：12岁及以上NTRK融合阳性实体瘤患者(如初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤等符合特定条件者);ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者;以及最新获批的1月龄以上NTRK融合儿童实体瘤患者。其涵盖了多种实体瘤类型，如肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等，尤其是对于NTRK基因融合阳性的肿瘤患者，无论肿瘤发生在哪个部位，只要存在这种特定的基因融合，恩曲替尼都可能发挥治疗作用。这体现了其泛肿瘤治疗的特点，为不同类型肿瘤患者提供了一种统一的治疗选择，尤其对于那些罕见肿瘤患者，可能是唯一有效的靶向治疗药物。

　　用法用量与不良反应

　　用法用量方面，一般推荐的口服剂量是每次600mg，整粒吞服，每天一次。但具体的用药剂量和疗程可能需要根据患者的年龄、体重、身体状况以及肿瘤类型等因素进行调整，因此患者必须在肿瘤专科医生的指导下使用。

　　常见不良反应包括味觉障碍、乏力、头晕、外周水肿、腹泻、体重增加、贫血、血肌酐升高、感觉异常、周围神经病变、恶心、呕吐、口干、腹痛、AST/ALT/ALP升高、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、皮疹、关节痛、肌肉疼痛、高尿酸血症和视力模糊等。患者在用药过程中需要密切关注自身身体状况，如有不适及时告知医生，以便医生及时调整治疗方案或采取相应的措施缓解不良反应。