NTRK基因融合的靶向药

　　在肿瘤治疗领域，精准医学的发展为患者带来了更多的希望和选择，神经营养原肌球蛋白激酶受体(NTRK)基因融合作为一种新兴的肿瘤驱动因素，近年来备受关注，针对这一靶点的靶向药物不断涌现，为NTRK基因融合阳性的肿瘤患者开启了新的治疗篇章。

　　已经获批上市的NTRK基因融合靶向药

　　一、拉罗替尼(Larotrectinib)

　　1.药物概述

　　拉罗替尼是一种一流的高选择性原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，它通过特异性地抑制TRK激酶活性，阻断与NTRK基因融合相关的致癌信号通路，从而发挥抗肿瘤作用;这种高度选择性使得拉罗替尼在靶向治疗NTRK基因融合肿瘤时，能够精准地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的影响，降低副作用的发生。

　　2.临床疗效

　　●在TRK融合原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤儿科患者中的表现

　　一项长期疗效和安全性更新研究纳入了38例患者，结果显示总缓解率(ORR)为37%，其中3例完全缓解(CR)，11例部分缓解(PR)，17例疾病稳定(SD);中位缓解持续时间(DOR)长达17.2个月，无进展生存期(PFS)为19.8个月，中位总生存期未达到，4年的总生存率(OS)为60%;这些数据表明拉罗替尼在这类患者中具有持久的疗效，能够有效地控制肿瘤生长，延长患者的生存时间。

　　●在TRK融合的胃肠道癌患者中的疗效

　　共纳入42例患者，涵盖结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、胃癌等多种类型，在34例可评估疗效的患者中，ORR为29%，2例完全缓解，8例部分缓解，17例病情稳定;中位DOR为27.3个月，PFS为7.2个月，OS为14.1个月;特别是在结直肠癌患者中，ORR高达47%，中位DOR、PFS和OS均为29.4个月;这说明拉罗替尼在TRK融合的胃肠道癌患者中也能产生持久的反应，为胃肠道肿瘤患者提供了新的治疗选择。

　　3.安全性

　　拉罗替尼在治疗过程中通常具有较好的耐受性，常见的不良反应可能包括疲劳、恶心、呕吐、头晕、便秘等，但大多为轻至中度，通过适当的支持治疗和剂量调整可以得到有效管理;严重不良反应相对较少，但仍需密切监测患者的身体状况，及时发现并处理可能出现的问题。

　　二、恩曲替尼(Entrectinib)

　　1.药物特点

　　恩曲替尼是一种针对NTRK融合基因的靶向治疗药物，它不仅对NTRK基因融合有效，还对ROS1基因重排阳性的肿瘤具有抑制作用，这种多靶点的特性使得恩曲替尼在肿瘤治疗中具有更广泛的应用潜力，能够覆盖更多类型的肿瘤患者。

　　2.临床疗效

　　在局部晚期/转移性NTRK融合阳性非小细胞肺癌患者中的研究显示，31例可评估疗效的患者中，共有20例患者产生反应，客观缓解率(ORR)高达64.5%，其中5例完全缓解，15例部分缓解;中位缓解持续时间超过2年，达到27.1个月，中位无进展生存期(PFS)为20.8个月;这些数据表明恩曲替尼对NTRK融合阳性非小细胞肺癌患者具有显著的疗效，能够有效缓解肿瘤症状，延长患者的无进展生存期。

　　3.安全性

　　恩曲替尼的安全性也相对较好，常见的不良反应包括疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉异常、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛和视力障碍等;大多数不良反应为1-2级，通过对症治疗和剂量调整可以得到控制;然而，在治疗过程中仍需密切关注患者的不良反应情况，尤其是对于一些可能影响患者生活质量的不良反应，如认知障碍等，需要及时进行评估和干预。

　　三、瑞普替尼(Repotrectinib)

　　1.药物机制

　　瑞普替尼是一种酪氨酸蛋白激酶原癌基因ROS1和原肌球蛋白受体酪氨酸激酶(TRKs)TRKA、TRKB及TRKC的抑制剂，它能够同时抑制多个与肿瘤生长和转移相关的激酶靶点，从而更有效地阻断肿瘤细胞的增殖和扩散信号通路，这种多靶点抑制作用使其在治疗NTRK基因融合阳性实体瘤方面具有独特的优势。

　　2.临床疗效

　　在TRIDENT-1临床试验中，88例NTRK基因融合阳性实体瘤患者参与评估，既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的患者(n=48)中，客观缓解率为50%，部分缓解率(PR)为50%，疾病控制率(DCR)为42%;未接受过TKI治疗的患者(n=40)中，58%的患者获得缓解，其中部分缓解(PR)率为43%，完全缓解的患者为15%，83%的患者一年后仍有应答，疾病控制率达83%。这些结果表明瑞普替尼无论是对既往接受过治疗还是初治的NTRK基因融合患者均具有显著疗效，为不同治疗阶段的患者提供了有效的治疗手段。

　　3.安全性

　　瑞普替尼的安全性总体可控，常见的不良反应包括头晕、疲劳、便秘、味觉障碍、呼吸困难、恶心、呕吐、腹泻、体重增加、水肿、关节痛、肌肉骨骼疼痛、咳嗽、发热、头痛等;大多数不良反应为轻至中度，通过适当的处理可以得到缓解;在临床应用中，医生会根据患者的具体情况密切监测不良反应，并及时调整治疗方案，以确保患者能够耐受治疗并获得最佳疗效。

　　暂未获批上市的NTRK基因融合靶向药

　　ICP-723

　　1.药物研发背景

　　ICP-723是我国自主研发的口服、高选择性的新一代泛TRK抑制剂，其研发旨在为国内NTRK基因融合肿瘤患者提供更有效的治疗选择，同时也在国际肿瘤治疗领域展现了中国创新药物的实力。

　　2.临床疗效

　　●实体瘤患者中的初步结果

　　截至2022年2月11日，17例患者接受治疗，在6例NTRK融合患者中，4例患者实现部分缓解，客观缓解率(ORR)为66.7%，疾病控制率(DCR)为100%;值得注意的是，试验中1例脑转移患者脑病灶从10mm缩小到3mm，显示出ICP-723在控制肿瘤生长方面的显著效果，尤其是对于脑转移患者也具有一定的治疗潜力。

　　●典型病例分析

　　中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科曾报道1例NTRK基因融合椎管内低级别弥漫软脑膜胶质瘤患者，经ICP-723治疗后，靶病灶缩小52%，实现部分缓解(PR)，截至2024年07月15日，患者持续缓解状态;这一病例进一步证明了ICP-723在NTRK基因融合肿瘤治疗中的有效性，同时也体现了其良好的安全性，为患者带来了长期的生存获益。

　　3.安全性

　　ICP-723在临床研究中表现出良好的安全性和耐受性，常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、乏力等，但大多为轻度至中度，患者通常能够较好地耐受治疗;随着研究的深入和更多患者数据的积累，对ICP-723安全性的认识将更加全面，为其在临床实践中的广泛应用提供更坚实的依据。

　　除了上述几款详细介绍的NTRK基因融合的靶向药之外，还有HG030、VC004、TL118、AB-106等药物都有着不错的数据。

　　NTRK基因融合靶向药临床试验

　　目前在招募的NTRK基因融合靶向药有TL117和TIL118等，其中TL118目前在招募肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、黑色素瘤、前列腺癌、头颈鳞癌、胆道癌、尿路上皮癌、甲状腺髓样瘤、鼻咽癌等实体瘤;TL117是招募头颈部鳞癌患者;有想参加临床试验的患者可以详细了解一下。