2024年4月24日国家药监局批准地舒单抗注射液(鲁达欣、DenosumabInjection)用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤

　　2024年4月24日，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准齐鲁制药的地舒单抗注射液120mg(鲁达欣、DenosumabInjection)用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟(定义为至少1处成熟长骨且体重≥45kg)的青少年患者。

　　获批依据

　　临床研究基础

　　齐鲁制药先后在2020年和2023年于《FrontPharmacol》《BioDrugs》发表了鲁达欣®I期和III期临床研究结果。其在实体瘤骨转移患者中开展的III期临床有效性比对研究亦在ASCO2022会议上首次公布。这些研究为地舒单抗的获批奠定了坚实的基础。

　　在GCTB患者的相关研究中，地舒单抗展现出了良好的疗效。例如，一项关于GCTB患者的2期临床研究结果表明，不可切除或复发的GCTB患者接受地舒单抗治疗后的肿瘤缓解率高达86%，临床获益率高达84%(即疼痛减轻或功能状态改善)。另外，该研究队列2的结果显示，92%的GCTB患者在研究前6个月内未接受手术治疗。在计划进行大手术的患者中，96%的患者未按计划进行手术。

　　作用机制优势

　　地舒单抗是一种全人源化的抗RANKL(NF-KB受体活化因子配体)单克隆抗体。GCTB潜在的主要发病机制在于基质细胞RANKL的高度表达，激活破骨细胞，从而引起肿瘤生长和骨吸收。地舒单抗能够竞争性结合RANKL，从而显著减少或消除破骨细胞样巨细胞，减少骨质溶解，促进新骨形成。相较于仅抑制骨吸收的药物，靶向RANKL通路的治疗可在疾病早期干预骨吸收和肿瘤生长。地舒单抗可以在抑制肿瘤生长的同时减少骨破坏，并且耐受性良好，这为其获批提供了有力的理论支持。

　　安全性考量

　　在安全性方面，地舒单抗也表现出色。在实体瘤骨转移患者中开展的研究显示，地舒单抗120mg生物类似药组的TEAEs(93.3%vs96.4%)、TRAEs(57.9%vs59.6%)和3/4级TRAEs发生率均更低(3.9%vs5.3%)，研究中未发现与治疗相关的死亡。

　　通过与原研药“头对头”比较发现，在地舒单抗120mg生物类似药持续治疗期间，两组共出现4例ADA阳性患者，且均为一过性。所有ADA阳性受试者，均无中和抗体产生。两组患者的免疫原性及Nab阳性发生率均无明显差异。相比于双膦酸盐类药物经肾脏代谢，地舒单抗主要通过网状内皮系统代谢清除，减轻患者的肾脏负担。多项临床研究结果显示，与唑来膦酸相比，接受地舒单抗治疗患者的肾损伤相关AE发生率更低(P=0.001)。特别是对于肾功能不全的患者，地舒单抗的安全性更高。在应用骨改良药物时，急性期反应(流感样症状)和下颌骨坏死(ONJ)也是需要重点关注的AE。在针对实体瘤骨转移及MM患者的多项3期研究中，地舒单抗治疗后的急性期反应发生率则相对更低(27.3%vs10.4%，18%vs8%，15%vs7%)。在ONJ方面，接受地舒单抗或双膦酸盐类药物治疗的实体瘤骨转移及MM患者的ONJ发生率均较低且相似(0.8%-2%)。

　　地舒单抗简介

　　药物特性

　　地舒单抗作为一种单克隆抗体，具有高度的特异性。它能够精准地识别并结合RANKL，从而发挥其治疗作用。其全人源化的特点也减少了免疫原性反应的发生，提高了药物的安全性和耐受性。

　　给药方式上，地舒单抗可以通过皮下注射的方式给药，无需留置静脉输液通道，门诊即可完成给药，减少了患者的等待时间，为患者提供了更好的便利性。

　　在中国获批的适应症

　　此次齐鲁制药的地舒单抗注射液获批用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功的障碍的骨巨细胞瘤(GCTB)，包括成人和骨骼发育成熟(定义为至少1处成熟长骨且体重≥45kg)的青少年患者。

　　此外，安进(Amgen)的地舒单抗注射液(商品名：普罗力)在中国获批用于治疗骨折高风险的糖皮质激素诱导的骨质疏松症(GIOP)，可提升患者骨密度，降低骨折风险。同时，它还获批用于治疗骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症、骨折高风险的男性骨质疏松症。

　　与其他治疗方法的比较

　　与传统手术治疗GCTB相比，手术治疗虽然是主要手段，但手术后可能出现局部复发，GCTB刮除术后的复发率为15%~45%。而地舒单抗可以在抑制肿瘤生长的同时减少骨破坏，对于不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的患者提供了新的治疗途径。

　　与放疗相比，放疗可以在一定程度上控制肿瘤的生长，但放疗后的并发症和潜在的肉瘤样恶变风险也不容忽视。地舒单抗则具有更好的安全性和耐受性，且在疗效上也有其独特优势。

　　与双膦酸盐类药物相比，地舒单抗在降低SRE风险、延迟首次SRE发生时间、改善疼痛情况、提高生存期和生活质量等方面都表现出更优的性能。同时，地舒单抗主要通过网状内皮系统代谢清除，减轻患者的肾脏负担，而双膦酸盐类药物经肾脏代谢，对于肾功能不全的患者，地舒单抗是更优的选择。

　　地舒单抗治疗骨巨细胞瘤的获批上市是骨肿瘤治疗领域的一个重要进展。它为GCTB患者以及骨转移患者提供了新的治疗选择，在疗效和安全性方面都表现出了优势。随着研究的不断深入和临床应用的推广，相信地舒单抗会为更多患者带来福音，推动骨肿瘤治疗的进一步发展。