全面盘点中国已经上市的抗体偶联(ADC)药物有哪些

　　在现有医疗技术条件下，杀灭癌细胞并没有想象中的困难，但治疗难点是如何在不伤害机体正常组织的情况下，精准杀死癌细胞。其实早在1907年，免疫学之父同时也是德国诺贝尔奖得主保罗·埃利希(Paul Ehrlich)就曾提出知名的“魔法子弹”假设，他认为可研发一种化合物，只选择性地针对致病微生物，而不伤害正常细胞。根据他的假设，一种名为“抗体偶联药物”的创新治疗方法在肿瘤学领域兴起，并在40年前首次用于癌症晚期患者的治疗。

　　随着技术的不断突破，如今这类被誉为“魔法子弹”的ADC抗癌新药早已从基础研究走向了临床，目前我国获批上市的ADC药物共有7款，为多款血液肿瘤及实体瘤患者带来了新的希望与选择!

　　ADC药物的概念、优势及精准抗癌原理

　　01、何谓ADC药物

　　抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugates，ADC)是一类新型强效抗肿瘤药物，由抗肿瘤mAb与细胞毒药物偶联而成，广泛用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的治疗。

　　02、ADC药物的优势

　　与化疗药物相比，ADC药物具有耐受性好、靶点识别准确、对非癌细胞影响小等优点，可在不损害健康组织的情况下，减少肿瘤外毒性引起的全身副作用。

　　03、"魔法子弹"ADC药物如何精准抗癌

　　ADC药物由三部分组成，即选择性mAb(相当于细胞毒药物的“眼睛”)、稳定的连接子(相当于mAb与细胞毒药物的“桥梁”)、强效细胞毒药物(相当于杀伤癌细胞的“子弹头”)(详见下图)，它们共同通过创建一种具有增强治疗效果的“新”化合物，来确保肿瘤特异性靶向和恶性细胞的有效消融。

　　▼ADC药物的组成

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　　注：ADC药物主要由三部分组成：即单克隆抗体(蓝色)、连接子(蓝线)、细胞毒性药物(灰色/红色)。

　　中国已获批上市的七大ADC药物

　　01、恩美曲妥珠单抗

　　恩美曲妥珠单抗:我国首款获批上市的ADC药物

　　恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1，Kadcyla®，赫赛莱®)是由罗氏和ImmunoGen共同研发的一款靶向HER2的第二代ADC药物，由曲妥珠单抗、DM1细胞毒药物、连接子组成。

　　2020年1月21日，获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于紫杉烷类联合曲妥珠单抗新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。此前(2013年2月22日)该药已获美国FDA批准，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。恩美曲妥珠单抗是我国首款获批上市的ADC药物，同时也是全球首款获批用于治疗实体瘤及HER2+乳腺癌的ADC药物。

　　HER2阳性乳腺癌复发或死亡风险降低50%

　　恩美曲妥珠单抗本次获批主要是基于Ⅲ期KATHERINE临床研究(NCT01772472)的结果，本次研究共入组1,486例HER2阳性原发性乳腺癌患者，按1∶1的比例分别受曲妥珠单抗(Trastuzumab)或恩美曲妥珠单抗(T-DM1)回输治疗。

　　结果显示，在1363例可评估疗效的患者中，3年无侵袭性疾病生存期(IDFS)率分别为88.3%(T-DM1)VS 77.0%(Trastuzumab)，显然与曲妥珠单抗相比，恩美曲妥珠单抗将3年IDFS率提高了11.3%(详见下图)!此外，与曲妥珠单抗相比，残留浸润性乳腺癌患者接受辅助恩美曲妥珠单抗治疗，可将疾病复发或死亡风险降低50%。

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　　02、维布伦妥西单抗

　　维布伦妥西单抗:我国第二款ADC药物

　　维布伦妥西单抗(brentuximab vedotin，维布妥昔单抗，布伦妥昔单抗维多汀，BV，Adcetris®，安适利®)是由Seagen和武田制药联合研发的一款靶向CD30的第二代ADC药物，由小分子毒性药物MMAE、本妥昔单抗(BRENTUXIMAB)，通过二肽连接子偶联而成。

　　2020年5月12日，获得我国国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗CD30阳性淋巴瘤成人患者，是我国第二款获批上市的ADC药物。

　　淋巴瘤中位总生存率超90%

　　维布伦妥西单抗自上市以来在西方国家就已显示出良好的疗效，而该药姗姗来迟地进入中国也已4年，它在中国获批主要基于SG035-0004临床研究数据。该研究共入组104例淋巴瘤患者，中位年龄为51岁(范围：2–88岁)。入组接受维布伦妥西单抗治疗后，经过11个月(范围：0.1~27.8个月)的中位随访，结果显示：

　　1.中位总生存(OS)率：93例可评估疗效患者的中位OS率分别为90.1%(6个月) vs 79.9%(12个月)。

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　　2.中位无进展生存(PFS)率：93例可评估疗效患者的中位PFS率分别为77.2%(6个月) vs 77.2%(12个月)。

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　　做过基因检测的病友可拿出检测报告看看，若发现存在上述突变，可咨询医学部，初步评估是否有机会获得国内外ADC抗癌新药的帮助。看不懂检测报告的病友也可致电全球肿瘤医生网医学部，详细解读报告。

　　03、戈沙妥珠单抗

　　戈沙妥珠单抗:全球首个获批的TROP-2 ADC药物

　　戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan，Trodelvy®，拓达维®)是由吉利德研发的一款针对TROP2的ADC药物，由抗Trop-2抗体、SN-38有效载荷(伊立替康的活性代谢物)、CL2A连接体构成，可降低脱靶毒性。

　　2022年6月7日，该药在我国获批上市，主要用于成人接受过至少两种系统治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的治疗。此前(2020年4月22日)该药曾获美国FDA批准，它也是全球首个获批的靶向TROP-2的ADC药物。

　　三阴性乳腺癌总生存期延长近一倍

　　戈沙妥珠单抗Ⅲ期ASCENT临床研究，共入组529例转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者，分别接受戈沙妥珠单抗(SG，n=267)或单药化疗(TPC，n=262)，结果显示：

　　1.中位无进展生存期(PFS)：中位PFS为4.8个月(戈沙妥珠单抗组)vs 1.7个月(单药化疗组)。

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　　2.中位总生存期(OS)：中位OS为11.8个月(戈沙妥珠单抗组)vs 6.9个月(单药化疗组)。显然，较单药化疗相比，戈沙妥珠单抗的总生存期提高近一倍。

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　　04、德曲妥珠单抗

　　德曲妥珠单抗:首款不限癌种的ADC药物

　　德曲妥珠单抗(Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd，Enhertu®，优赫得®)是一种靶向HER2的第三代ADC药物，由DXd(新型有效的喜树碱类似物拓扑异构酶I抑制剂)、人源化抗HER2抗体、酶切割连接子三部分组成，可同时杀伤目标和邻近的肿瘤细胞。

　　该药于2019年首次获得FDA批准，目前已在我国获批，用于治疗转移性或不可切除的HER2阳性乳腺癌、成人HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌。德曲妥珠单抗是首个获批用于治疗HER2低转移性乳腺癌的疗法，同时也是首个不限癌种适应证的ADC药物!

　　HER2低表达转移性乳腺癌,疾病进展风险降低50%

　　德曲妥珠单抗的Ⅲ期 DESTINY-Breast04临床试验(NCT03734029)，共入组543例HER2低表达转移性乳腺癌患者，分别接受德曲妥珠单抗(n=371)、普通化疗(n=172)，结果显示：

　　1)客观缓解率(ORR)：ORR为52.3%(德曲妥珠单抗组) vs 16.3%(普通化疗组)。

　　2)中位总生存期(OS)：中位OS为23.9个月(德曲妥珠单抗组) vs 17.5个月(普通化疗组)。

　　3)中位无进展生存期(PFS)：中位PFS为10.1个月(德曲妥珠单抗组) vs 5.4个月(普通化疗组)。显然，与普通化疗组相比，德曲妥珠单抗将疾病进展和死亡风险足足降低了50%左右!

　　05、奥加伊妥珠单抗

　　奥加伊妥珠单抗:中国第四款ADC药物

　　奥加伊妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin，Besponsa®，贝博萨®，INO)是由辉瑞研发的一款靶向CD22的ADC药物，由奥英妥珠单抗(Inotuzumab)、细胞毒制剂卡奇霉素偶联而成。

　　2021年12月12日，获中国NMPA批准上市，用于成人急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗，为中国第四款获批上市的ADC药物。该药是晚期ALL患者的有效挽救措施，使更多患者能够接受干细胞移植并获得长期生存，改变了我国成年复发或难治性ALL患者的治疗现状。

　　急性淋巴细胞白血病:CR/CRi率超80%

　　奥加伊妥珠单抗Ⅲ期(INO-VATE)临床研究(NCT01564784)，共入组326例复发或难治性CD22阳性的B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。按1∶1的比例随机接受奥加伊妥珠单抗(Besponsa)或联合化疗(氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞刺激因子[FLAG]等)治疗。结果显示如下：

　　1、中位总生存期(OS)：中位OS分别为7.7个月(奥加伊妥珠单抗组) vs 5.7个月(传统化疗组)。

　　2、CR/CRi率：“完全缓解”或“完全缓解但计数不完全恢复”(CR/CRi)率分别为80.7%(奥加伊妥珠单抗组) vs 29.4%(传统化疗组)。显然，奥加伊妥珠单抗的CR/CRi率显著高于常规化疗。

　　06、维泊妥珠单抗

　　我国20年来唯一获批作为DLBCL一线治疗的靶向药

　　维泊妥珠单抗(Polatuzumab Vedotin，优罗华®，Polivy®)是由罗氏公司研发的一款靶向CD79b的ADC药物，由细胞毒药物、抗CD79b单克隆抗体、连接体三部分组成。

　　2023年1月，该药获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，与R-CHP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松)联合用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一线治疗;与苯达莫司汀+利妥昔单抗联合，用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性DLBCL的治疗。

　　与传统化疗方案相比，维泊妥珠单抗可显著改善复发或难治性DLBCL患者的临床结局，是近20年来我国唯一获批用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)一线治疗的靶向药物。

　　弥漫性大B细胞淋巴瘤2年无进展生存率显著提高

　　维泊妥珠单抗的3期POLARIX临床试验(NCT03274492)，共入组879例年龄在18~80岁之间的CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者，按1:1的比例随机分配，分别接受6个周期的pola-R-CHP(n=440，接受维泊妥珠单抗+利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松)或R-CHOP(n=439，接受利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松)治疗。

　　经过28.2个月的中位随访，结果显示：2年无进展生存(PFS)率为76.7%(pola-R-CHP组) vs 70.2%(R-CHOP组)。显然，与单纯接受R-CHP相比，联合维泊妥珠单抗将2年时无进展存活患者的比例提高了6.5个百分点(详见下图)!

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　　07、维迪西妥单抗

　　维迪西妥单抗(Disitamab Vedotin，爱地希®)是由荣昌制药研发的一款靶向HER2的ADC药物，由新型人源化抗HER2抗体、微管抑制剂MMAE、可裂解连接子组成。2021年6月9日，获中国国家药监局(NMPA)批准，作为二线治疗用于既往接受过含Pt化疗的局部晚期或转移性HER2阳性尿路上皮癌、至少两种全身化疗方案的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌的治疗。它是我国首个治疗尿路上皮癌且靶向HER2的ADC药物。

　　《临床肿瘤学杂志》报告的维迪西妥单抗Ⅱ期临床研究，共入组107例HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮(UC)患者，且至少接受过一线全身化疗后病情出现进展。结果显示，总体缓解率(ORR)高达50.5%(95% CI，40.6~60.3)。中位总生存期(OS)长达14.2 个月(95% CI，9.7~18.8)，中位无进展生存期(PFS)为5.9 个月(95% CI，4.3~7.2)，中位缓解持续时间为 7.3 个月(95% CI，5.7~10.8)。

　　小编寄语

　　ADC经历了三代技术变革，可选择性地将有效的抗肿瘤化学物质递送到靶细胞并将其消除，而不会产生严重的毒性脱靶效应，可在杀伤癌细胞的同时，避免损伤周围的正常细胞，毫不夸张地说，ADC的使用正在逐渐改变实体瘤及血液肿瘤的治疗!目前我国有多款ADC药物相继获批上市，并有诸多临床试验正在进行中，针对多个靶点，对此感兴趣的病友，可将近期病理检查报告、影像学检查报告及治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估或了解详细的入排标准，初步评估能否参加方舟计划获得免费用药的机会。

　　参考资料

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