抗癌新药,RET基因突变靶向药BLU-667(Pralsetinib、普雷西替尼)实体瘤临床试验招募

　　精确肿瘤学已经使EGFR，ALK和ROS1畸变患者受益。而RET改变的癌症患者，既往虽有多激酶抑制剂可以用于治疗，但疗效不尽如人意，患者生存期无明显改善，且毒副反应较大，因此此类患者缺乏有效治疗，更多的是接受常规化疗。

　　2年前ASCO会议上报道了特异性相对较好的靶向RET的药物——BLU-667，让这部分患者迎来了春天。

　　2020年4月1日，根据Blueprint Medicines Corporation的最新报道，已经向FDA提交了一份滚动的新药申请(NDA)，要求对BLU-667(pralsetinib，普雷西替尼)进行优先审批，治疗 RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，来加快其上市速度。

　　抗癌新星-BLU-667

　　BLU-667(pralsetinib，普雷西替尼)是由Blueprint Medicines Corporation公司开发的一种高效且选择性的口服抑制剂，其靶向致癌RET-融合，抗性突变。该药物的临床前期和早期临床验证也已发表在Cancer Discovery上。

　　根据MD Anderson发布的新闻稿，BLU-667被选中进行调查是因为它对RET的选择性比其他激酶测试的选择性高100倍!并已被证明可有效阻止与多种激酶治疗抵抗有关的基因突变!

　　疾病控制率100%!ARROW临床试验数据惊艳

　　此次提交NDA是基于 I / II ARROW(NCT03037385)期临床试验的数据，该数据显示了普雷西替尼有可能成为治疗RET改变的甲状腺癌患者的最佳疗法，在一线和复发性治疗中均具有持久的疗效。”

　　截至2019年11月18日数据发表时，普雷西替尼在NSCLC患者中的总体缓解率(ORR)为61%，95%的患者观察到肿瘤缩小，其中14%的患者达到完全缓解!

　　对于RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)患者，以前接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的患者，客观缓解率(ORR)为60%，约98%的患者肿瘤缩小。

　　而未接受过治疗的MTC患者客观缓解率ORR为74%，并且100%的患者达到了肿瘤缩小。

　　此前，MD安德森癌症中心癌症医学部调查癌症治疗部助理教授Vivek Subbiah及其同事在开放性首次人类一期ARROW试验中公布的数据显示：招募了51例不可切除的晚期实体瘤患者，其中包括RET突变甲状腺髓样癌(MTC) 29例，RET融合非小细胞肺癌19例，甲状腺乳头状癌2例，副神经节瘤1例。

　　在4周的周期内口服BLU-667，剂量范围从30毫克至400毫克，每天服用30毫克至400毫克。

　　实验结果：

　　BLU-667表现出广泛的抗肿瘤活性，对于接受剂量≥60mg且具有至少1次基线后应答评估的RET改变患者，总体反应率(ORR)最高为37%(95%CI，20%-56%) (n = 30)。特别是非小细胞肺癌和MTC患者的ORR分别为50%和40%。在具有RET融合和突变的患者中，ORR为45%。

　　40例可评估患者中，1例完全缓解，17例部分缓解，20例病情稳定，2例进展。

　　Subbiah教授也是靶向治疗临床中心的副主任医师，他指出这些结果令人鼓舞，因为无论肿瘤类型如何，都可以看到广泛的抗肿瘤活性。

　　在ASCO公布的数据中，BLU-667在48例可评估疗效患者中，总体客观缓解率为58%，疾病控制率高达96%。既往做过铂类化疗患者(n=35)的有效率为60%，疾病控制率高达为100%。通常认为如果一种靶向治疗药物的有效率超过50%，那么药物未来前景可期。

　　另外，重点是对于未接受过其他治疗晚期癌症患者，采用BLU-667初始治疗，在7名患者中的5名患者中缩小了肿瘤，有效率为71%。

　　BLU-667的特点表现为：

　　1.靶向RET融合基因的特异性较强，不良反应相对比较轻，3级及以上不良反应发生率在10%左右;

　　2.同时其治疗反应持续时间长，现有最长持续时间达24个月;

　　3.另外，BLU667对颅内病灶有疗效，驱动基因阳性患者较易发生中枢神经系统转移，研究中9例中枢神经受累患者的有效率达78%，提示BLU667能很好地透过血脑屏障;

　　4.此外，BLU667对多激酶抑制剂诱导产生的耐药突变也有疗效，凡德他尼和卡博替尼诱导的V804L/M等耐药突变采用BLU667治疗的效果也非常好;

　　5.既往使用过PD-1/PD-L1抑制剂的患者也对BLU667有治疗反应。

　　好消息!招募非小细胞肺癌等实体瘤患者!

　　一项高选择性RET抑制剂BLU-667治疗甲状腺癌、非小细胞肺癌和其他晚期实体瘤患者的I期研究现在开始招募患者，如果您是甲状腺髓样癌、含有RET 融合的非小细胞肺癌和其他含有RET变异的晚期实体肿瘤患者，可以尝试联系医学部评估是否能够入组。

　　试验目的

　　确定每种肿瘤类型的客观缓解率，并明确BLU-667的安全性和耐受性。

　　入组条件(部分)

　　1 非小细胞肺癌患者必须有病理学证实和确诊的携带RET融合的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，且既往接受过含铂化疗。

　　2 甲状腺髓样癌患必须有病理学证实和确诊的晚期MTC，在筛选访视之前14个月内疾病已进展，且既往未接受过治疗。

　　3 患有携带RET突变或融合的其他实体肿瘤。

　　4 有可测量病灶。

　　5 同意提供肿瘤组织以进行RET状态确认。

　　6 签署知情同意书。

　　如何进行RET基因融合的检测

　　看了上面的介绍，大家应该都能了解到这是一款非常值得期待的新药，但是这个药使用需要满足一个硬性条件，具备RET基因融合或突变。那么这究竟是个什么样的突变呢?

　　RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。

　　据统计，在非小细胞肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合，具体的信息大家可以看下面的图。所以大家做过多基因检测的患者，可以先看看是否有这个RET基因突变或者融合，一旦这款药物上市，大家就有新希望啦!还没有检测的，Rossy建议大家选择NGS技术进行全面的检测。(如果需要解读报告可以致电全球肿瘤医生网医学部或扫描文末二维码在线解读)

　　RET融合：非小细胞肺癌2%，甲状腺癌10%·20%，胰腺癌<1%，唾液腺癌<1%，结直肠癌<1%，卵巢癌<1%;RET突变：甲状腺髓样癌>60%

　　目前BLU-667已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，并且提交了优先审批申请，我们共同期待它早日获批造福大众!

　　治疗案例分享

　　一、72岁的汤姆卡特伊曾是空军飞行员。几十年来，他一直担任林务员，负责监督林地的地块。在他退休前的几年，一名护士在喉咙里发现了一个肿块。原来是甲状腺髓样癌(MTC)，这是一种罕见且不可治愈的癌症。

　　化疗失败了的Cathey。他的医生将他送到MD安德森癌症中心，在那里他们有更多的MTC经验。他进入了包括免疫疗法Yervoy在内的临床试验。它只起效六个月，他的脖子和肝脏的肿瘤就又开始增长。

　　幸运的是，他进行了基因检测，RET阳性，他的医生建议他进入实验药物BLU-667的一期临床试验，BLU-667旨在比现有药物如Cometriq和Caprelsa更好地靶向该基因。

　　结果：他最大的肿瘤从6厘米缩小到了2厘米!他喜欢骑着自行车，从皮划艇上钓斑鳟，红鱼和近海鱼。

　　二、一位转移性NSCLC患者在接受治疗后“首次评估时脑部响应”。

　　参考资料：

　　https://www.targetedonc.com/news/rolling-nda-submitted-for-pralsetinib-in-ret-nsclc-based-on-topline-arrow-data