肺癌临床试验,国产创新型肺癌二代ALK抑制剂CT-707临床招募中,有效率83.3%

　　近两年，肺癌的靶向免疫治疗进展日新月异，不断有新的治疗药物，治疗方案给晚期患者的“死刑”无限延期。

　　除了靶向药物研发最多的靶点EGFR，对于肺癌患者来说，另一个值得关注的靶点就是ALK，虽然这个突变比较罕见，只有5%的肺癌患者存在，针对ALK的靶向药也没有EGFR的靶向药那么多，但是款款有效率都超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，显着增加了治疗机会。

　　认识“钻石”突变-ALK

　　全称：间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase, ALK)

　　占比：占所有非小细胞肺癌诊断的3%至7%

　　突变原因：ALK基因融合突变是非小细胞肺癌(NSCLC)常见的一种驱动基因，EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能导致肿瘤的发生。 而点突变和扩增较少见。

　　特点：

　　1.它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上;

　　2.其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌;

　　3.约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 融合;

　　4.EML4-ALK 融合有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。

　　一代更比一代强!FDA已批准的五大ALK靶向治疗药物

　　针对这一突变位点的最早上市的药物为2011年获得FDA批准的克唑替尼(Crizotinib)，对比化疗，克唑替尼可以使ALK(+)的非小细胞肺癌患者中位无进展生存期延长近5个月。

　　至2017年后，更多针对ALK靶点的药物投入试验，取得了令人振奋的结果。使用阿来替尼(Alectinib)治疗，中位无进展生存期可以达到34.8个月，远超克唑替尼的10.9个月。

　　能够针对克唑替尼耐药的二代ALK靶向药物布加替尼(Brigatinib，商品名：Alunbrig)，中位无进展生存期可以达到13.8个月，总有效率高达73%;

　　二代药物塞瑞替尼中位无进展生存期为16.6个月，显著优于化疗的8.1个月;客观缓解率可达到72.5%，显著高于化疗患者的26.7%。

　　2018年11月2日，FDA批准了靶向ALK的第三代药物--Lorlatinib劳拉替尼，这款药物的强大之处在于能够克服所有已知的ALK抗性突变，抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

　　根据最新版NCCN肺癌指南(2020.1版)，推荐用于晚期转移性肺癌靶向治疗的方案如下。

　　表1.可用的ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和FDA适应症

　　国药之光!创新型二代ALK抑制剂有效率高达83.3%

　　据统计，中国每年约有2~7万人罹患ALK阳性肺癌，占肺癌病人的3%~11%，虽然已有五款药物获批，但目前仅有克唑替尼，阿来替尼，色瑞替尼在国内上市，价格昂贵，可及性和高昂的费用这两大“拦路虎”使得很多癌症患者“望药兴叹”。

　　我国对于靶向和免疫检查点抑制剂类药物的研究紧跟国际步伐，很多颇具潜力的自主研发药物正处于临床试验阶段。其中包括针对ALK(间变性淋巴瘤酶激酶)在内的许多新靶点的新药正展现出非凡的潜力。

　　由我国首药控股自主研发、具有完全知识产权的1类创新药CT-707，是全新结构的二代ALK抑制剂。CT-707的目标人群是ALK阳性的非小细胞肺癌患者(包括初治的和克唑替尼耐药/不耐受的病人)。

　　Ⅰ期临床试验在北京协和医院进行，共招募了13位患者，数据显示：对于既往没有接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，450mgQD剂量组的客观缓解率(ORR)为87.5%，疾病控制率(DCR)为100%;对于克唑替尼耐药的病人，300mgBID剂量组的ORR为83.3%，DCR为100%，疗效在同类药物中表现优异;

　　在每天至少接受450 mg CT-707的12例肺腺癌患者中，58%的治疗持续时间为11个月或更长时间(图3)，中位无进展生存期为13个月。

　　在安全性方面，CT-707的表现同样优异，不良反应大多数为1-2级的胃肠道反应和转氨酶升高，与同类ALK抑制剂相比，其安全性方面具有明显的优势。

　　北京协和医院呼吸科张力教授科研组宋鹏博士分享了该协和的部分案例，其中一例ALK阳性的晚期肺癌病人经CT-707 治疗后疾病达到完全缓解(CR)，到目前为止患者已经持续服药超过32个月，仍在继续服药治疗中。

　　同时，临床前试验还证实CT-707比克唑替尼具有更高的ALK突变的抑制活性，并且体外实验显示，CT-707能够更有效地抑制四种常见克唑替尼耐药的突变体，包括ALKL1196M，ALK F1174L，ALK G1296S和ALK R1275Q，特别是对ALK L1196M的抑制性是克唑替尼的10倍!

　　基于I期临床试验的显著药效和良好的安全性数据，CT-707获得了国家药审中心批准的“II期有条件批准上市”资质，这意味着，如果二期数据达到预期，这款药物将快速上市。

　　目前CT-707正在全国39家医院紧锣密鼓地开展注册性的II期临床研究。作为首个纯国产的二代ALK抑制剂药物，CT-707成功上市后将大大提高我国ALK阳性病人的用药可及性，显著降低病人的医疗负担，成为更具市场潜力的二代ALK靶向药物。

　　CT-707临床招募进行中

　　由中国医学科学院肿瘤医院牵头，全国共计 36 家中心目前正在进行一项评价 CT一 707 治疗克唑替尼耐药的晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌患者有效性和安全性的 二期多中心临床研究正在招募患者。

　　该研究已获得中国国家食品药品监督管理局(批件号 2015L03333 )和中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会的批准，在各个中心进行患者招募。该研究将采用 C T 一 707 药物，观察 ALK 阳性的非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。

　　主要入组标准

　　1.年满18 一 75周岁，男女不限;

　　2.克唑替尼耐药后.近4周未参加过其他研究性药物临床研究;女性患者未处在怀孕期，试验期间同意采取避孕措施;

　　3.既往细胞毒类化疗未超过2线;

　　4.组织学或细胞学检查证实的ALK阳性。

　　全球肿瘤医生网癌症临床试验招募中心

　　为了让更多的癌症患者免费用到新型抗癌药物，全球肿瘤医生网为广大病友提供免费入组临床试验的渠道，可以为癌症患者精准匹配最适合的临床试验。

　　招募中心发布的所有的招募信息均由药厂提供，感兴趣的病友可以联系在线客服，全球肿瘤医生网医学部招募团队将会协助您参加匹配的临床试验。

　　招募信息会不断更新，大家可以扫描文末二维码在线咨询或加入临床试验医患患者群，随时获取最新招募信息。

　　参考资料：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/1759-7714.13376