非小细胞肺癌EGFR靶向治疗这四类临床试验值得关注

　　EGFR，这是一种与亚裔(尤其是中国的)非小细胞肺癌患者密切相关的基因。非小细胞肺癌中约60%~70%为肺腺癌，而在中国的肺腺癌患者当中，EGFR的突变率最高能超过60%!

　　这样独特的流行病学特征是欧美国家所没有的。因此，在第一款EGFR抑制剂吉非替尼(易瑞沙)诞生之后的很长时间里，这款药物都没能得到真正充分的重视。前后两项重要试验之间迥异的结果，更是让这款药物不得不走向了被西方国家“下架”的命运。

　　直到中国的吴一龙教授，力排众议将其引入中国、日本等多地进行“泛亚洲研究计划”，才真正为这款靶向治疗药物洗清了“冤屈”，同时将非小细胞肺癌的靶向治疗引上了“致癌驱动基因”的康庄大道。

　　从2005年吉非替尼在中国获批至今，EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗已经迎来了不止一次的更新。这一次，我们以EGFR突变非小细胞肺癌的治疗为主题，为大家带来了一些新的“潜力股”。

　　这些新药或许还未能在抗癌的“江湖”上“打出名声”，但它们已经像新星般冉冉升起，与所有在研的、上市的药物一起，指向一个“肺癌慢病化”的光明未来。

　　*后文中所提及的各类突变亚型，均有对应的临床试验项目，大家可以根据自身情况，参考下方或文末海报当中的方式，下载「全球肿瘤医生」手机APP提交病历资料，进行初步筛选。部分项目申请名额紧张，可能需要排队。

　　耐药T790M突变,选择空前丰富

　　若患者使用第一代或第二代的EGFR抑制剂，耐药之后复查基因检测，有相当比例的患者能够查出EGFR T790M这种耐药的“关守”突变。

　　针对这一突变的最经典药物是奥希替尼，不过目前也有多款第三代EGFR抑制剂展现出了同样出色的疗效。已经上市的国产药阿美替尼和伏美替尼、正在进行临床试验的贝福替尼、拉泽替尼等等，都有相当不错的表现。

　　从这些数据当中我们可以看出，国产的EGFR抑制剂、尤其是国产的新一代EGFR抑制剂已经有了不输奥希替尼的出色潜力。获批上市以及走入临床试验阶段的第三代EGFR抑制剂越来越多，尽管目前尚且仍有很多不可替代之处，但奥希替尼终于不再是“一枝独秀”了。

　　EGFR罕见突变亚型,正在得到重视

　　除了“常见突变”以外所有的EGFR突变亚型都被叫做“罕见突变”，多数情况下接受现有的EGFR抑制剂治疗的效果不理想。不过在所有罕见突变当中，占比接近一半的外显子20插入突变(ex20ins)也在近期被写入了指南，有了标准的靶向治疗方案。

　　目前已经获批用于EGFR ex20ins突变的两款药物，分别是阿米万他单抗(Amivantamab，JNJ-6372)和莫博塞替尼(莫博替尼;Mobocertinib，TAK-788)。这两款药物分别代表了抗ex20ins的两大主流模式：EGFR/MET双抗，以及基于奥希替尼改进得到的新药。其中阿米万他单抗的缓解率约为40%，莫博塞替尼的缓解率约为28%;且两者不存在交叉耐药，患者可以在对其中一款药物耐药之后换用另一款药物。

　　当然，目前国内正在招募这类突变患者的新药临床试验项目也非常多，大家可以重点关注。

　　耐药C797S突变,新"关守"亟待突破

　　如果患者对于第三代EGFR抑制剂耐药，不论是一线使用时耐药、还是二线使用时耐药，都有很大的比例能够检测到C797S突变。

　　第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型，是Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变，约占所有第三代EGFR抑制剂耐药患者的20%~40%左右。目前已有的药物对于此类患者治疗效果欠佳，市场需求再次出现空白。

　　针对这类耐药患者，阿米万他单抗+拉泽替尼(Lazertinib，Leclaza)+化疗(卡铂+培美曲塞，即LACP方案)的组合方案有明确的疗效，整体缓解率达到50%;此外第四代EGFR抑制剂如BBT-176也有成功案例;HER3靶点ADC新药U3-1402疾病控制率72%。

　　“奥希替尼+”的联合治疗方案也有一定的疗效，如奥希替尼+沃利替尼取得了整体缓解率41%的初步数据。

　　双靶向、靶向+免疫,新联合方案带来新希望

　　除了新药，新的联合方案也是抗EGFR治疗发展的重要方向。EGFR抑制剂联合免疫检查点抑制剂、即PD-1或PD-L1抑制剂的“靶向+免疫”联合方案，EGFR抑制剂与其它靶点的靶向药的“双靶向”联合方案，都在许多适应症上展现出了独特的潜力。

　　尤其是对于一些情况比较特殊的患者，例如病理分型为鳞癌或小细胞肺癌的EGFR突变肺癌患者，或者同时存在两类及两类以上驱动基因突变(例如同时存在EGFR突变和ALK融合，或者同时存在EGFR突变与MET扩增等等)的“共突变”患者来说，这些联合方案所带来的疗效是单药无法媲美的。