肺癌做基因检测的作用与意义

　　确诊时就是晚期(Ⅲ~Ⅳ期)的癌症患者比较多，还是确诊时正处于早期(Ⅰ~Ⅱ期)的癌症患者比较多?

　　一项针对52103名中国癌症患者的统计分析针对此给出了答案。除了20%的患者确诊时分期不明以外，在41671名确诊时已知分期的患者当中，52.8%的患者确诊时已经是晚期。这个比例在不同类型的癌症当中有一定的差异，举例来说，乳腺癌患者当中仅有21.6%确诊时为晚期，是所有癌症中最低;而在肺癌当中这个比值高达67.4%，是最高的。

　　换句话说，只有30%多的肺癌患者是比较幸运的，确诊时尚属于早期，能够接受手术、有机会治愈癌症。但这部分患者对于手术后该如何调养与复查，以及如何预防复发、彻底根除癌症的知识，仍然有缺失。

　　举例来说，有这样一个问题我们经常听患者提到，“早期患者该不该做基因检测”。

　　早期患者做了基因检测之后，投入与收获是否对等、检测结果对后期治疗有帮助的可能性有多大?

　　哪些患者需要在早期完成基因检测、哪些患者不做也行?哪些与早期非小细胞肺癌患者相关的治疗以及后续治疗，是一定要患者完成基因检测的呢?

　　哪些情况需要做、那些情况不需要做

　　一般来说，早期的、风险低的非小细胞肺癌患者，比如Ⅰ~Ⅱ期的患者，根据目前的指南与共识，基本上不需要用到基因检测。对于这部分患者来说，定期复查更重要。

　　但要做也不是不行。一份早期完成的检测报告能够有效预防组织样本过期、病灶样本不好采集、患者无法耐受新的手术等等各种各样的不利原因。

　　这种时候患者可以有针对性地选择一些小panel的检测方案，主要覆盖那些已经有了靶向治疗药物的重要靶标。既能有效指导后期治疗，也比较省钱。

　　但是，如果患者在术中发现了一些复发转移的高危因素，比如已经在血管当中形成了癌栓，或癌细胞侵犯到了胸膜、散播至气道，那么也需要尽早完善基因检测，指导术后的辅助治疗。

　　辅助与新辅助治疗,让手术的效果发挥到"极致"

　　就目前来说，非小细胞肺癌的治疗策略正在变得越来越复杂且精确。为了进一步发挥手术根治癌症的效果，术后辅助治疗以及术前新辅助治疗应运而生。

　　这两种方案各有特点。辅助治疗能够最大限度地帮助手术彻底清除癌症病灶，而新辅助治疗能够让许多原本不适合接受手术的患者，病灶缩小、获得手术的机会。Ⅰb~Ⅲa期的患者，尤其是Ⅲ期的患者，整体的疗效都有了明显的提升。

　　最初，放化疗是辅助及新辅助治疗最主要的手段。而随着靶向药物以及免疫检查点抑制剂在晚期癌症中的疗效逐渐得到认可，精准治疗也成为了辅助以及新辅助治疗的新选择。

　　我们以非小细胞肺癌最常见的突变类型，EGFR靶点的靶向药物为例。

　　埃克替尼是经典的第一代EGFR抑制剂，也是首款获得了非小细胞肺癌术后辅助治疗适应症的EGFR抑制剂。基于EVIDENCE试验的结果，研究者证实采用埃克替尼作为术后辅助治疗方案，患者的无病生存期比化疗翻倍(46.95个月 vs 22.11个月)，3年无病生存率同样翻倍(63.88% vs 32.47%)，3级或以上的不良反应还更少(4.49% vs 59.71%)。

　　第三代EGFR抑制剂也在这一适应症上优势显著。去年年底奥希替尼获批了非小细胞肺癌术后辅助治疗的适应症，能够将患者发生疾病复发或死亡的风险降低79%。根据ADAURA试验的结果，Ⅰb期、Ⅱa期和Ⅲa期患者的2年无病生存率分别为87%、91%和88%。

　　在新辅助治疗领域同样如此。采用奥希替尼进行术前的新辅助治疗，术后患者的病理完全缓解率能够达到69%。

　　免疫治疗在这一领域同样有相当不错的潜力。基于国内单中心的统计分析结果提示，新辅助免疫治疗能将患者的主要病理学缓解率提升至55.6%，其中29.6%的患者为病理学完全缓解。患者选择的方案多种多样，包括卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗以及帕博利珠单抗(派姆单抗)等等。

　　CheckMate 816试验的结果，在新辅助化疗当中加入纳武单抗能够明显地提升患者的病理完全缓解率，从单纯化疗的2.2%提升至24%，跨度超过10倍。

　　基于纳武单抗+伊匹木单抗(“O+Y”)的临床试验结果更出色，患者的术后病例缓解率为50%，其中病例完全缓解率高达38%，比纳武单抗单药更高，肿瘤残余仅仅9%。

　　我们仍需重视的挑战

　　当然，在新辅助以及辅助治疗普及的过程中，我们也必须重视，这些方案对于患者很可能会面对的后续治疗的影响。

　　往近了说，新辅助治疗对手术的影响。一些案例报告提示，术前给予患者免疫治疗可能会导致病灶周围的纤维化，进而增加手术并发症的风险。但在新公布的临床试验结果当中我们发现，在实际应用当中这种可能的并发症并没有导致恶性的结果，手术结果非常理想。

　　往远了说，更多的医生与患者关注的另一点则是，前期就应用了这些靶向药物以及免疫药物，尤其是如奥希替尼一样的第三代EGFR抑制剂，是否会影响患者后期复发时的治疗，比如出现一些对于对应靶点的药物耐药的突变等。

　　安全性方面倒是不太需要担心，靶向药物和免疫药物的安全性通常都比化疗要好，多项研究当中的不良事件发生率都低于化疗。也几乎没有患者因为新辅助而失去手术机会。

　　总而言之，许多时候抗癌是一场“持久战”，我们不仅要考虑这一步如何选择以获得最大的益处，也要考虑这一步对下一步方案的影响。

　　上面说的是预后相对比较好的情况。Ⅰ期患者，以及一部分手术彻底的Ⅱ期患者基本就不太需要往后看了，大家更需要了解的是如何提升免疫力，如何纠正以前的不良习惯、尤其是其中可能致癌的坏习惯，如何加强锻炼、改善饮食，让自己变得更加健康。小汇也希望大家手术之后就再也不需要关注“癌症怎么治疗”这样的话题。

　　每个人都不希望用上Plan B，但是每个人都必须准备好一个Plan B。未雨绸缪在很多情况下是有必要的。我们必须在战术上足够重视癌症这个“敌人”，才能争取最好的结果。

　　指导后期治疗,将益处发挥到最大

　　很大一部分早期的癌症患者，都希望、并且也有机会凭借手术切除直接根治，摆脱癌症的困扰。但癌症是人类健康的“顽敌”，很多时候并不会被轻易地“击败”，复发和转移是与它如影随形的危急。

　　复发的癌症，以及发展到晚期的癌症，就必须采用药物方案来进行全身治疗了。

　　非小细胞肺癌是精准治疗发展最快速、最全面的一个癌种。靶向治疗不必多说，和基因检测基本是绑定在一起的;免疫治疗也需要一些特定的标志物的检测结果来预测疗效，判断患者有没有机会从中获益。

　　基因突变对于免疫治疗的影响也是巨大的：有的基因突变会使免疫治疗的效果更好(敏感基因)，有些基因突变会使免疫治疗疗效不佳(低效基因)，也有些基因突变的存在，会让患者在接受免疫治疗的时候发生爆发进展，甚至危及生命。

　　除了靶向药物和免疫检查点抑制剂以外，基因检测结果对于化疗的指导意义也至关重要。举个例子，存在ERCC1突变的患者，更容易对铂类化疗耐药;存在RRM1突变的患者，会对吉西他滨治疗耐药;TYMS表达水平更低的患者，对于培美曲塞治疗更加敏感。

　　在化疗的副作用方面，基因检测的结构也有着非常重要的预测作用。存在UGT1A1突变的患者使用伊立替康治疗，发生中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少以及腹泻等不良反应的概率更高;存在GSTP1突变的患者对于药物的代谢能力可能会较差，对于剂量的耐受能力低，如果按照标准剂量给药，很可能会发生严重的全身性不良反应。

　　上述仅仅是几个比较典型的例子，但从中我们也可以看出基因检测对于各类治疗方案的重要指导意义。

　　基因检测,癌症治疗的"指南针"

　　基因检测就像是癌症治疗的“指南针”，凭借着大量临床试验结果数据的支撑，专家们能够有效利用检测结果，为癌症患者指出一条相对更加正确的治疗道路。这样的治疗过程，会远比盲试靶向药物来得顺畅、高效、高质量，患者的生存期也更长。

　　早期的患者，可以根据自己的病情、分期，以及最重要的，根据自己的经济情况，选择是否要提前完成基因检测、以及接受哪一种panel的基因检测。