肺癌基因检测,常见的肺癌基因突变有哪几种

　　肺癌一直稳居我国癌症发病率和死亡率第一的宝座。肺癌中，80%～85%的患者属于非小细胞肺癌，而针对非小细胞肺癌患者的靶点和靶向药是所有癌种里面最丰富的，新药的研发也是最多的。

　　常见的肺癌基因突变和对应的靶向药物

　　说起靶点就离不开基因检测四个字，科学家们对肺癌患者必须做基因检测这件事非常认可，并已经作为可供参考的临床诊疗指南。原则上建议患者进行广泛的全基因检测，这样可能发现其他有效的治疗。

　　但对某些经济条件不太好的患者来说，做全基因检测的费用实在难以承受，依据具体的病理分型是否可以只做少数靶点的基因检测就有大概率的成功呢?也就是怎么花最少的钱就能达到理想的治疗效果呢?

　　非小细胞肺癌患者有如下常见检测供选择：

　　1.驱动基因：如EGFR、ALK、ROS1 、BRAF 、MET14外显子跳跃、RET 、KRAS、HER2、NTRK等。

　　2.免疫组化检测(IHC)检测：PDL1 表达，确定是否适用PD-L1抑制剂。

　　EGFR突变

　　表皮生长因子受体 (EGFR)突变多发生在外显子18-21区，即酪氨酸激酶区。主要包括19外显子缺失、21外显子L858R和L861Q、18外显子G719X以及20外显子S768I突变。

　　特点：

　　(1)约90%的突变位于19和21区的外显子，称为经典突变。

　　(2)肺腺癌患者EGFR基因突变在我国为50%左右，而肺鳞癌患者仅为3%-20%。

　　(3)女性、非吸烟者的EGFR突变率高于男性、吸烟患者。

　　检测方法：

　　EGFR 突变的检测可采用扩增受阻突变系统法或高通量测序(HTS)。

　　注意：组织学检测是金标准，但在不能获得组织的晚期非小细胞非肺癌患者中，血液可以作为组织的补充进行EGFR检测，检测方法可选择高灵敏的扩增受阻突变系统或数字PCR等技术。

　　靶向药物：

　　ALK基因融合

　　特点：

　　(1)3%-5%的非小细胞肺癌患者存在间变性淋巴瘤激酶 ( ALK)基因融合。

　　(2)97%的ALK融合型肺癌为肺腺癌。

　　(3)晚期肺癌患者的ALK基因融合发生率竟然比早期患者高很多，分别是8.7%-9.0%和2.4%-8.6%。

　　(4)年轻、不吸烟患者更常见。

　　检测方法：

　　ALK 融合基因检测可采用Ventana免疫组化、荧光原位杂交(FISH)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR) 或 HTS 方法;

　　靶向药物：

　　ROS1基因融合

　　特点：

　　(1)在非小细胞肺癌中占1.0%-3.4%。

　　(2)在EGFR、KRAS和ALK阴性的患者中更为常见。

　　(3)腺癌、年轻、不吸烟患者更常见

　　检测方法：

　　ROS1 融合基因的检测可采用逆转录聚合酶链反应( RT-PCR)、FISH 或 HTS 的方法;

　　靶向药物：

　　BRAF突变

　　特点：

　　(1)1%-3%的非小细胞肺癌会出现BRAF基因突变，这其中有50%是BRAF V600E位点突变。

　　(2)腺癌、女性、不吸烟患者更常见

　　检测方法：

　　聚合酶链式反应 (PCR)、NGS 和 Sanger 测序。

　　靶向药物：

　　MET外显子14跳跃突变

　　特点：

　　(1)肺腺癌中发生率为3%-4%，比其他组织学分型更常见。

　　(2)MET改变通常不与EGFR、KRAS、ROS1和ALK突变重叠，但MET扩增和MET外显子 14 跳跃突变可能重叠。

　　测试方法：

　　包括 NGS 和逆转录酶 PCR (RT-PCR)。

　　靶向药物：

　　RET突变

　　特点：

　　(1)转染重排(RET)融合阳性发生于0.7%-2%的非小细胞肺癌。

　　(2)RET重排通常不与EGFR、KRAS、ROS1、ALK和MET外显子 14 跳跃突变重叠.

　　测试方法：包括 FISH、NGS 和 RT-PCR。

　　靶向药物：

　　KRAS突变

　　特点：

　　(1) 约29.61%(近三分之一)的肺癌患者携带KRAS基因突变

　　(2) KRAS突变的存在表明 NSCLC 患者的生存率低

　　(3) EGFR、KRAS、ROS1和ALK基因改变通常不重叠。

　　靶向药物：

　　NTRK融合

　　特点：

　　非小细胞肺癌患者中有 0.2~1% 存在 NTRK 融合。

　　靶向药物：

　　NRG1融合

　　特点：

　　(1)属于罕见靶点：很罕见、发生率低(0.3%)

　　(2) NRG1融合常见因素：女性、不吸烟者、肺腺癌(黏液亚型)

　　检测方法：RNA-seq NGS(优选)

　　靶向药物：

　　阿法替尼、吡咯替尼、Zenocutuzumab (MCLA-128)、Seribantumab等正在进行晚期泛癌种的NRG1融合试验。目前临床个例报道疗效最多的药物是阿法替尼。

　　PD-L1表达测试

　　研究表明，患者PD-L1表达>1%就可以使用该类药物，并有一定疗效，当PD-L1表达>50%时，使用疗效显著。

　　PD-L1药物：

　　治疗抵抗测试

　　肺癌患者靶向治疗中，不得不面对的一个问题就是耐药性。耐药后仍需接受检测，以确定新的治疗方案。

　　比如，EGFR T790M 突变与对 EGFR TKI 治疗的获得性耐药有关。因此，已接受 EGFR TKI 治疗的具有潜在EGFR致敏突变的患者应接受EGFR T790M 的高灵敏度测试。

　　诊疗指南推荐：

　　根据国家卫建委发布的《原发性肺癌诊疗指南(2022年版)》：

　　对于Ⅱ～ⅢA期NSCLC非鳞癌患者及小标本鳞癌患者应进行EGFR突变检测。

　　对于晚期非小细胞肺癌患者，应在诊断的同时常规进行肿瘤组织的EGFR 、ALK、ROS1和RET融合基因、CMET 14号外显子跳跃突变检测。

　　有条件者可进行KRAS、BRAF、HER2 等基因突变、 NTRK1/2/3 和 NRG1/2 等融合基因等检测。但美国临床肿瘤学会 (ASCO) 和 NCCN 建议对所有晚期肺腺癌患者进行BRAF检测，无论临床特征如何。

　　小结：“是药三分毒”，各类靶向药物虽好，但得与自身情况相匹配才能发挥最大功用。用药前进行基因检测势在必行。有条件的患者基因全检万无一失，但没条件的患者也有没条件的选法。大家的目的都是战胜疾病!