淋巴瘤细胞免疫治疗,金正明教授:自体造血干细胞移植治疗淋巴瘤

　　导读

　　CSCO于2020年继续开展“CSCO淋巴瘤学院指南巡讲”，通过国内领域专家对“国内外淋巴瘤诊疗指南”的标准化解读和病例讨论，最终促进淋巴瘤诊疗的规范化开展，为中国患者提供更精准、高效、安全的规范化治疗。4月10日，苏州大学附属第一医院血液科的金正明教授在2020年首场CSCO淋巴瘤学院指南巡讲中为大家介绍了自体造血干细胞移植治疗淋巴瘤的相关内容，以下是详细内容。

　　金正明 教授

　　苏州大学附属第一医院血液科

　　中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

　　江苏省肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会副主任委员

　　江苏省抗癌协会常务委员

　　江苏省血液病质量管理委员会委员

　　中国老年医学会血液分会委员

　　参编【血液病学】、【卫生部抗菌药物规范使用培训教材】等，在恶性血液病诊治及造血干细胞移植领域具有丰富临床经验。

　　ASCT在DLBCL中的应用

　　挽救化疗后进行自体造血干细胞移植(ASCT)是复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的主要治疗手段。

　　PARMA研究显示：与传统化疗相比，高剂量化疗联合自体骨髓移植显著改善化疗敏感的复发非霍奇金淋巴瘤患者的生存。相比于接受传统治疗的患者，接受移植的患者75个月后的无事件生存(EFS)率高25%，总生存(OS)率高30%。ASCT能为大多数患者带来更长的缓解期。

　　EBMT回顾性分析显示：接受ASCT的复发DLBCL患者，ASCT后的无病生存(DFS)时间明显长于复发前的CR1(首次完全缓解)持续时间。既往接受利妥昔单抗治疗的患者同样能够改变其疾病进程。

　　自体移植作为DLBCL挽救治疗疗效确切，多项回顾性研究显示接受ASCT的DLBCL患者长期生存率可达50%。近年来随着移植水平的提升，移植导致的不良事件和死亡的发生率大幅降低，接受移植患者的生存也得到不断改善。

　　虽然尚未在国内上市，但是CAR-T治疗目前非常热门。研究显示CAR-T疗法的缓解率约为70%，完全缓解率约为40%。由于CAR-T疗法出现时间较短，目前还缺乏相关的长期生存数据。

　　之前CAR-T的研究入组患者通常是由于对化疗不敏感或一般情况较差无法接受ASCT的患者，或接受ASCT后复发的患者。近年来对CAR-T研究的不断深入，CAR-T在临床应用中的提前逐渐成为趋势。

　　因此部分随机对照临床研究对比了CAR-T治疗和ASCT在DLBCL患者中的疗效，目前由于时间原因尚无法获得两种治疗方法的长期生存的对比数据。

　　为减少DLBCL患者化疗后复发的可能，免疫化疗后对中高危患者使用一线移植巩固的研究在不断进行。

　　DLCL04前瞻对照研究对比了化疗后一线移植巩固或不移植两种治疗方案的疗效，研究显示移植组患者2年无失败生存(FFS)显著优于未移植患者，5年OS与未移植患者相似。其中接受移植的中高危患者2年FFS显著优于未移植患者，但OS无更多获益。接受移植的高危患者和未移植患者2年FFS和5年OS无差异。

　　因此在免疫化疗时代，化疗后ASCT巩固治疗在中高危-高危DLBCL患者中的作用尚无定论。多项研究显示接受移植患者和未移植患者整体OS无差异，部分研究显示移植对EFS有改善。

　　ASCT在套细胞淋巴瘤中的应用

　　套细胞淋巴瘤(MCL)兼具惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的特点，难以治愈。1996-2004年欧洲MCL网络129个中心的统计显示，ASCT提高了年轻MCL患者的无进展生存期(PFS)。

　　MCL平均发病年龄较大，达到65岁，移植对于MCL患者来说强度可能偏高。EBMT回顾性分析评估了633例≥65岁MCL患者接受ASCT的可行性以及疗效，并与79例<65岁同期接受ASCT的疗效比较。研究发现≥65岁和<65岁的MCL患者无复发死亡率(NRM)相似，多因素分析显示≥65岁患者接受移植并不与NRM风险相关。两组患者ASCT后的复发率相似，≥65岁患者接受ASCT并不显著影响复发风险。

　　适合自体干细胞移植的淋巴瘤患者类型　　

　　影响ASCT的预后因素主要为疾病本身，组织学诊断、分子遗传学、疾病分期、移植前缓解状态都会对预后产生影响。

　　年龄也是影响ASCT的重要预后因素，既往ASCT年龄上限为65岁，近年来随着移植技术的改善，部分年龄≤75岁、一般状况良好而无明显脏器功能受损和合并症的老年患者也能接受ASCT。

　　此外，脏器功能和其他指标、预处理方案、移植后并发症和移植后监测及维持治疗等也会影响到患者接受ASCT后的预后。

　　淋巴瘤ASCT经典预处理方案

　　理想的预处理方案能有效杀灭患者体内肿瘤细胞或异常细胞，具有明显的剂量效应关系，全身分布状况良好。此外，理想的预处理方案能通过隐藏肿瘤细胞的组织屏障、药物本身及代谢产物半衰期短、毒副反应尽可能低。

　　金正明教授随后介绍了一些经典的淋巴瘤造血干细胞移植预处理方案：

　　图片2

　　西班牙一项包含395名DLBCL患者的研究分析了ASCT常用预处理方案的影响。研究结果显示：

　　BEAM(卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑)、BEAC(卡莫司汀、依托泊甙、阿糖胞苷、环磷酰胺)、CBV(顺铂、博莱霉素、长春地辛)组的植入时间显著快于Cy-TBI(环磷酰胺联合全身放疗)组。单独化疗预处理组的中位粒细胞和血小板的中位植入时间分别为12天和15天，Cy-TBI组分别为14天和20天，两组植入时间有显著性统计学差异。

　　BEAM/BEAC/CBV组的OS和DFS优于Cy-TBI组。BEAM/BEAC组的8年生存率为58%，CBV组为40%，TBI+CY组仅为31%。在安全性方面，单纯化疗组更安全，Cy-TBI组的早期毒性死亡总发生率为14.8%，显著高于单独化疗组的7.4%。

　　BEAM方案中的卡莫司汀对肺部毒性较高，同时保存期限较短，有研究显示苯达莫司汀等其他药物有可能可以替代卡莫斯汀而对疗效无明显影响。一项研究对比了BeEAM方案(苯达莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑)和BEAM方案作为自体干细胞移植前预处理方案的安全性。研究结果显示两组植入时间相当，2年OS/PFS无差异。

　　自体造血干细胞的采集

　　自体造血干细胞的采集目标方面，美国多项指南与声明表示，保障植入的干细胞采集数量的最低标准为2×106 CD34+细胞/kg，最佳干细胞采集量应≥5×106 CD34+细胞/kg。

　　一项单中心回顾性分析纳入270例接受ASCT的多发性骨髓瘤患者，旨在研究外周血造血干细胞采集量对行ASCT的多发性骨髓瘤患者DFS和OS的影响。研究结果显示，干细胞回输量≥5×106 CD34+细胞/kg显著改善ASCT后患者的长期生存。

　　造血干细胞移植的动员效率可以从动员方案、采集时机和采集技术三方面进行优化。

　　动员方案可以通过增加升白素(G-CSF)剂量或改变给药方案进行优化。但高G-CSF剂量会导致骨痛，或增加患者脾破裂的风险。化疗+G-CSF的动员对比单用G-CSF可进一步增加CD34+细胞采集量。传统动员方案联用普乐沙福可增加已知或预测动员不佳患者的CD34+细胞采集量。

　　关于采集时机的优化，可以通过调整动员方案的给药时机和单采时机优化CD34+细胞产量。对于动员不佳的患者，采集时推荐增加循环血量，优化采集技术。

　　金正明教授最后总结道：新型靶向药物、免疫治疗时代，自体移植与新型治疗之间的“联合”是长期探索的过程。如何将ASCT与其他治疗方法相结合，为血液肿瘤患者带来更好的获益是目前的探索方向。

　　文章来源:医脉通血液科