Trop2靶向药,靶向Trop-2靶点的抗体偶联(ADC)药物戈沙妥珠单抗(Trodelvy、Sacituzumab Govitecan)治疗乳腺癌获优先审查资格

　　戈沙妥珠单抗获优先审查资格

　　2022年10月11日，FDA宣布接受并优先审查Trodelvy(戈沙妥珠单抗，Sacituzumab Govitecan)的补充生物制剂许可申请，用于治疗已经接受过内分泌治疗和至少2种其它全身性治疗的，不可切除的局部晚期或转移性激素受体阳性、HER2阴性(HR+/HER2-)乳腺癌成年患者。

　　该适应症基于Ⅲ期TROPiCS-02试验的结果。该试验对比了Trodelvy与化疗的疗效，证实了Trodelvy能够为患者带来更长的无进展生存期与总生存期。

　　受试者共543名，均为激素受体阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌患者，且之前接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗和2~4线针对转移性疾病的化疗。这些患者还有可以选择的化疗方案，随机分组，一组患者接受Trodelvy治疗，一组患者由医生选择合适的化疗方案。

　　根据目前已经公开的数据，接受Trodelvy治疗的患者，整体缓解率为21%，中位缓解持续时间为8.1个月，而化疗患者仅为14%和5.6个月。

　　在生存期方面，接受Trodelvy治疗的患者，中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为14.4个月，接受化疗的患者分别为4个月和11.2个月。

　　去化疗时代的希望

　　从最初获批的三阴性乳腺癌，到后来的尿路上皮癌适应症，以及此次获得优先审查资格的激素受体阳性乳腺癌适应症，在2年的时间里，Trodelvy已经3次向FDA提交了适应症申请。

　　此前，在三阴性乳腺癌和尿路上皮癌的适应症当中，Trodelvy已经展现出了其在“去化疗”中的良好表现。作为一款Trop-2靶点的抗体-药物偶联物(ADC)，Trodelvy能够提供超越化疗的疗效、更少的不良反应、更长的持续时间以及更好的耐受性。目前这款药物也已经获得了中国国家药品监督管理局(NMPA)的批准在中国上市(2022年6月)，首个适应症为三阴性乳腺癌。

　　根据2022年ASCO大会上公布的Ⅲ期ASCENT试验最新结果，与标准化疗相比，戈沙妥珠单抗能显著延长患者的无进展生存期与生存期，且2年生存率更高。

　　试验纳入的患者均为既往接受过2线以上系统治疗的复发或难治性转移性三阴性乳腺癌患者。根据ASCO上更新的研究结果，接受戈沙妥珠单抗治疗的患者整体缓解率31%;与接受标准化疗方案治疗的患者相比，戈沙妥珠单抗治疗患者的中位无进展生存期(4.8个月 vs 1.7个月)、中位总生存期(11.8个月 vs 6.9个月)以及2年生存率(20.5% vs 5.5%)方面的优势都非常明显。

　　在另一项Ⅰ/Ⅱ期试验当中，戈沙妥珠单抗治疗患者的整体缓解率为33.3%，中位总生存期13个月，中位无进展生存期5.6个月。

　　Trop-2是一种主要表达于上皮细胞的跨膜糖蛋白，在胚胎器官发育过程中有重要的作用。正常的情况下，角质形成细胞、肾脏、肺、卵巢和睾丸的细胞中，都可能表达Trop-2的mRNA，但表达量很低，只有在多种恶性肿瘤当中过表达。

　　目前已经得到确认，存在TROP-2高表达的癌种，包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌以及胃癌等。前面两款药物主要涉及了三阴性乳腺癌、尿路上皮癌以及非小细胞肺癌的治疗。

　　除了戈沙妥珠单抗以外，其它Trop-2抑制剂也有一些比较出色的数据公开。例如Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd，DS-1062)治疗有相关突变的非小细胞肺癌患者，初步缓解率数据为35%。

　　TROP-2抑制剂为何如此重要

　　从Trodelvy已经获批的三阴性乳腺癌适应症来说，Trop-2靶点之于三阴性乳腺癌，就像是Claundin 18.2之于胃癌、间皮素(MSLN)之于间皮瘤，其阳性率高达90%以上，相关药物对于改善患者的生存期具有非常重要的意义。

　　除此以外，TROP-2在尿路上皮癌、小细胞肺癌等目前靶向治疗比较困难的癌症当中阳性率都比较高，在非小细胞肺癌中也有一定的检出率。Trodelvy的问世，带来的改变是具有突破性的。

　　除了这款药物以外，还有许多其它药企的同靶点在研新药，同样已经在临床试验当中取得了不错的数据。

　　小汇有话说

　　目前，ADC最备受关注的靶点是HER2，其代表性药物为Enhertu(DS-8201)。这款药物已经获批了乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌的适应症，且其治疗非小细胞肺癌的中国中心临床试验项目正在招募患者，初治及经治患者均有机会参加，大家可以咨询基因药物汇了解试验详情或进行申请。

　　根据最近更新的DESTINY-Lung01试验结果，中位随访13.1个月时，接受Enhertu治疗的患者整体缓解率为55%，中位缓解持续时间为9.3个月，中位无进展生存期为8.2个月，中位总生存期17.8个月。

　　值得关注的一点在于，Enhertu的成功，带来的是一系列ADC的诞生。ADC本身的结构特点决定了，只要搭建出了一个被验证为有效的“平台”，那么只要像更换“弹头”一样更换其中的部分药物分子，就能够获得一大批的、疗效同样出色的新药。同样由第三一共株式会社研发的多款ADC，包括HER3靶点的Patritumab Deruxtecan(U3-1402)、Trop-2靶点的Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd，DS-1062)等，都被验证了具有非常卓越的潜力，甚至有望成为耐药的“克星”、后线挽救方案。

　　ADC，这类全新的药物，正裹挟着一个癌症治疗的全新时代，向我们席卷而来。