淋巴瘤CAR-T细胞免疫疗法治疗,从复发到缓解：CAR-T细胞治疗后淋巴瘤患者病灶完全消失

　　淋巴瘤CAR-T细胞免疫疗法治疗案例

　　在2018年初，桑德拉林伯格在CAR T细胞疗法被批准后的几个月接受了治疗。仅仅一个月，她的淋巴瘤就完全消失了 - 医生说，她已经完全缓解了。

　　“那些小小的免疫细胞一直在控制它，”Linberg说，她一直没有复发。

　　75岁的Linberg来自马萨诸塞州费尔黑文市，很幸运，她在最危急的时候选择了CAR T治疗。她之前接受过晚期非霍奇金淋巴瘤的标准化疗治疗，虽然治疗后她进入了缓解期，但癌症仍然复发了。

　　CAR(嵌合抗原受体)T细胞疗法是一种新型和复杂的免疫疗法，对于某些癌症而言，已经获得批准进入临床应用，同时正在针对其他患者群体和癌症类型进行临床试验。

　　T细胞是人体抵抗病毒感染细胞和癌细胞的免疫防御的支柱，但它们有时无法克服癌细胞逃避免疫反应的情况。

　　在CAR T细胞疗法中，T细胞从患者体内提取，在实验室中进行修饰，最终转化具有更强抗癌活性的CAR T细胞。科学家们已经学会在实验室中对个体的T细胞进行基因重编辑，特别是通过为它们配备合成受体 - CARs - 可以增强T细胞快速繁殖的能力，并以淋巴瘤和白血病细胞上高特异性分子为攻击目标。在临床治疗的疾病中，CAR T细胞疗法已经在患有某些晚期血液肿瘤的患者中获得了一些显着的结果和持久益处，包括复发的非霍奇金淋巴瘤。

　　直到2017年CAR T细胞被批准用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤，像Linberg这样癌症复发的患者此前几乎没有什么好选择，Dana-Farber 血液肿瘤治疗中心的医学博士，医学博士Ann LaCasce说。

　　“如果患者完全缓解，这些患者还可以进行辅助化疗，然后进行干细胞移植。但不幸的是，大多数患者无法达到完全缓解，“LaCasce说。

　　现在，CAR T细胞疗法证明其能够增强对淋巴瘤细胞的免疫攻击，复发的患者将有更好的机会获得更好的治疗结果。

　　“我在前六天感觉很好，”林伯格说。“然后，从第七天开始，我感觉自己感冒了 - 这并不好受!”这些是CAR T细胞通过身体激增引起的典型副作用。

　　在回家后一周左右，Linberg开始感觉好转了 - 一个月后，PET扫描显示淋巴瘤病变消失了。她完全缓解了。

　　“她的扫描很清晰，”LaCasce说道，他补充说Linberg做得很好，没有接受任何治疗。

　　FDA已经批准的CAR-T细胞疗法有哪些

　　①诺华：Kymriah(tisagenlecleucel)

　　2017年8月31日，美国FDA批准第一个基因治疗方法CAR-T细胞药物Kymriah(tisagenlecleucel)，适用于儿童和年轻成年患者急性淋巴细胞性白血病(ALL)。这样的治疗药物获批，让癌症和其他严重和危及生命的疾病有了新的合法的治疗选择。

　　Kymriah是一种基因修饰的自体T细胞免疫治疗。每个剂量的Kymriah是使用个体患者自己的T细胞(称为淋巴细胞的一种白细胞)产生的定制化治疗。患者的T细胞被收集并送到制备中心，在那里进行遗传修饰(嵌合抗原受体或CAR的新基因表达)，其指导T细胞靶向并杀死具有表面上的特异性抗原(CD19)。一旦细胞被修饰，在它们被注入到患者体内时可以杀死癌细胞。

　　Kymriah的安全性和有效性在一项针对复发性或难治性B细胞ALL的儿科和年轻成人患者的多中心临床试验中得到证实。治疗三个月内的总体缓解率为83%。用Kymriah治疗有潜在的严重副作用。可能会产生例如细胞因子释放综合征(CRS)的风险警告，因为CRS的存在，会引起高热和流感样症状，因为CAR T细胞的快速增殖，也产生神经系统损伤的重度损伤反应。 CRS和神经系统事件都可能危及生命。

　　Kymriah的其他严重副作用还包括严重感染、低血压(低血压)、急性肾损伤、发热和氧气减少(缺氧)。大多数症状出现在输入Kymriah后1至22天。由于CD19抗原也存在于正常的B细胞上，而Kymriah也会破坏产生抗体的正常B细胞，因此存在长时间感染的增加风险。

　　同时，FDA还扩大了Actemra(托西珠单抗)的批准，以治疗2岁以上患者因CAR-T细胞诱导的严重或危及生命的CRS副反应。在用CAR-T细胞治疗的患者的临床试验中，69%的患者CRS在一个或两个剂量的Actemra后两周内完全消除。

　　②凯特制药：Yescarta(axicabtagene ciloleuce)

　　2017年10月18日，(FDA)已批准嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)Yescarta(axicabtagene ciloleucel，前称KTE-C19)用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者的治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)，以及源于滤泡性淋巴瘤(FL)的DLBCL(即转化型FL，TFL)。该药不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗。

　　Yescarta的获批，是基于关键性临床研究ZUMA-1的积极数据。该研究中，共计101例患者接受了Yescarta单次输注，其中72%的患者表现出缓解(总缓解率)，51%的患者未检测到癌症残留。中位随访7.9个月的数据显示，在已实现完全缓解的患者中，估计的缓解持续时间(DoR)尚未达到。

　　安全性方面，该研究中有13%的患者经历了3级或更高级别的细胞因子释放综合征(CRS)，31%的患者经历了神经系统毒性。最常见的(≥10%)3级或更高级别反应包括：发热性中性粒细胞减少、发烧、CRS、脑病、病原菌不明感染、低血压、低氧血症、肺部感染。严重不良反应发生于52%的患者，包括：CRS、神经毒性、延长的血细胞减少(包括中性粒细胞减少、血细胞减少、贫血)和严重感染。该研究中发生了CRS和神经毒性致死病例。

　　CAR-T疗法与常规的小分子或生物疗法不同，它是由患者自身的细胞产生。治疗时，患者血液中的T细胞被提取出，经过改造后可表达出嵌合抗原受体，从而识别并攻击表达特定抗原的肿瘤细胞及其他B细胞。

　　Yescarta和Kymriah的原理均为将患者的T细胞进行基因修饰表达一种旨在靶向抗原CD19的嵌合抗原受体(CAR)，CD19是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白，包括B细胞淋巴瘤和白血病细胞。

　　CAR-T细胞疗法的副作用及处理原则

　　CAR T细胞疗法最常见的副作用是细胞因子释放综合征，即CRS，被称为“细胞因子风暴”。大约70-90%的患者经会发生，但它是非常短期的，只持续约五到七天。大多数患者将其描述为像严重的流感，伴有高烧、疲劳和身体疼痛。它通常在输注后的第二天或第三天开始。之所以发生这种情况，是因为T细胞一直繁殖并攻击癌症，导致体内免疫反应。

　　Tocilizumab药物是治疗CRS的有一种非常有效的治疗方法，可以相当快地逆转这种副作用。该药最初用于治疗类风湿性关节炎，但后来被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗CRS。

　　另一种副作用被称为“CRES”，它代表“CAR T细胞相关性脑病综合征”。它通常在输注后第五天开始。患者可能会感到意识模糊，有时几天可能根本无法说话。CRES可能会让患者及其家人感到不安，但通常会持续两到四天，然后就会恢复正常，最终恢复所有神经功能。

　　副作用应对　　

　　新一代CAR-T疗法

　　Calibr的“可切换”CAR T细胞的显微照片。(提供者：/ CALIBR)

　　科学家们正试图建立一种更安全，更有效的CAR-T药物，这种药物利用患者自身的免疫系统来对抗癌症。近年来，由于Kymriah和Yescarta等新型抗癌药物取得了巨大成功，细胞免疫治疗癌症的研究领域蓬勃发展。 虽然目前市场上只有两种经FDA批准的CAR-T药物，但在美国有近170种临床试验研究，是全球的两倍多。

　　“CAR-T细胞疗法非常有前途，对于多系先前治疗失败的患者，有些患者可达到完全反应。但伴随着这种成功，还有一些副作用的风险。“

　　癌症患者面临的最大问题之一是身体免疫系统对迅速扩大的T细胞群体的危险过度反应的可能性。这一事件被称为细胞因子风暴。

　　自Calibr的圣地亚哥癌症组织的新研究，一种新的CAR-T疗法可能会降低风险并且更加有效。

　　新一代的CAR-Ts版本以更自然的方式工作，可能会预防细胞因子风暴和其他免疫相关的并发症。

　　“我们称这是一个开关疗法”。该技术将允许研究人员“调整”T细胞的活动，在需要时发动并在T细胞需要冷却时关闭。

　　该疗法仍处于临床前试验阶段，预计将于2019年首次在人体中进行试验。

　　与此主题相关的新论文于11月的“美国国家科学院院刊”(PNAS)上发表。

　　参考资料：

　　https://blog.dana-farber.org/insight/2018/10/recurrence-remission-lymphoma-patient-cancer-free-car-t-cell-therapy/?_ga=2.85314399.716416907.1540863107-1441904047.1536292186

　　http://www.sandiegouniontribune.com/business/technology/sd-fi-calibr-switchable-car-t-20181029-story.html