这些新的食管癌靶向治疗方案和食道癌免疫治疗方案你都了解吗

　　相信很多读者都听过相关的科普：由于独特的饮食习惯，例如吃烫食、喝烫水、喝大酒，中国的食管癌发病率和死亡率在世界上都是非常高的。

　　2020年，世界上新发食管癌患者数量60.4万、归因死亡患者数量54.4万;同年在中国，这两个数字分别是32.4万和30.1万，都超过了世界总数的50%!

　　而在治疗手段方面，与其它癌种相比，食管癌的靶向治疗药物很少，甚至在几年前都很少有患者会被建议去完善大panel的基因检测(或二代测序NGS)。许多患者曾经因为对仅有的那几种靶向治疗方案耐药或不符合用药标准，遗憾地与靶向治疗失之交臂。

　　但随着癌症精准治疗的发展，免疫治疗“异军突起”，多款药物在食管癌的治疗领域取得新进展。同时，也有越来越多免疫新药以及靶向新药的临床试验开始招募，为食管癌患者提供了更多选择。

　　食道癌免疫治疗新方案

　　这一次，基因药物汇就带大家了解几项颇具代表性的食管癌治疗新方案。其中部分方案的临床试验还在招募患者，大家一定要把握住机会。

　　派姆单抗:一线治疗已获批

　　对于中国的食管癌患者来说，派姆单抗(Pembrolizumab，Keytruda)+化疗已经成为了一线治疗的可用方案。

　　Ⅲ期KEYNOTE-590试验中纳入了局部晚期不可切除或转移性食管癌及胃食管结合部癌患者。其中接受派姆单抗+化疗方案治疗的患者，中位总生存期为12.4个月，中位无进展生存期为6.3个月;而仅接受5-氟尿嘧啶(5-FU)+顺铂方案治疗的患者则为9.8个月和5.8个月。

　　在PD-L1 CPS≥10的患者中，派姆单抗+化疗的中位总生存期为13.5个月，中位无进展生存期7.5个月;仅接受化疗的患者仅为9.4个月和5.5个月。

　　此前，派姆单抗方案也在中国获批作为PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌患者的二线治疗方案。

　　纳武单抗:两类组合方案获批一线

　　纳武单抗(Nivolumab，Opdivo)在双免疫联合方案方面的进展尤其出众。在食管癌这项适应症上，纳武单抗与伊匹木单抗(Ipilimumab，Yervoy)的联合方案(“O+Y”)以及纳武单抗与化疗(氟嘧啶+铂类化疗)的联合方案，均已经在今年的5月底获得FDA批准，作为食管鳞状细胞癌患者的一线治疗选择。

　　Ⅲ期CheckMate 648试验验证了这两类方案及化疗方案的疗效。

　　除此以外，截至2021年1月18日的统计数据还显示，在PD-L1表达为1%或更高的患者当中，O+Y方案的中位缓解持续时间为11.8个月，明显超越了单独化疗的5.7个月;即使是在不论PD-L1水平的所有患者群体当中，O+Y方案的优势也更明显，中位缓解持续时间为11.1个月，单独化疗方案为7.1个月。

　　卡瑞利珠单抗:生存期延长3.3个月

　　上面两款PD-1抑制剂，对于国内患者来说都是比较昂贵的进口药物。而卡瑞利珠单抗则是一款国产PD-1抑制剂，在2021年12月获批了食管癌的一线治疗适应症。

　　根据ESCORT-1st试验，使用卡瑞利珠单抗+化疗方案治疗，患者中位总生存期为15.3个月，中位无进展生存期6.9个月;仅接受化疗，患者的中位总生存期为12.0个月，中位无进展生存期5.6个月。

　　特瑞普利单抗:生存期延长6个月

　　同样是一款国产PD-1抑制剂，特瑞普利单抗于2022年5月获得食管鳞癌一线治疗的批准，方案同样是联合化疗。

　　根据Ⅲ期JUPITER-06试验的结果，接受特瑞普利单抗+化疗的患者，整体缓解率为69.3%，中位无进展生存期为5.7个月，中位总生存期为17.0个月;接受单独化疗的患者，整体缓解率为52.1%，中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期只有11.0个月。

　　接受特瑞普利单抗方案治疗的患者，疾病进展或死亡的风险降低了42%。除此以外，两种方案的无进展生存期数据相似，但特瑞普利单抗方案的总生存期数据优势非常的明显。

　　替雷利珠单抗:已经获批二线适应症

　　替雷利珠单抗目前获批的适应症是食管鳞癌二线治疗，需要患者首先完成一线标准治疗。不过同前面几款药物一样，替雷利珠单抗也在向着一线治疗的适应症努力。

　　根据Ⅲ期RATIONALE-302试验的结果，在所有患者群体中，接受替雷利珠单抗治疗的患者中位总生存期为8.6个月，对照组化疗患者为6.3个月;在PD-L1 CPS≥10的患者中，替雷利珠单抗治疗患者中位总生存期为10.3个月，对照组患者为6.8个月。

　　免疫双抗,潜力值得重视

　　上述提到的药物，绝大多数都以“免疫+化疗”的组合疗法获得批准。但其中，有一个比较特殊的组合疗法——纳武单抗联合伊匹木单抗的“O+Y”双免疫疗法。

　　与化疗相比，O+Y方案在总生存期以及缓解持续时间方面展现出了优势。这也说明，这种双免疫联合的方案，在食管癌的治疗当中是有一定的潜力的。

　　而提到双免疫方案，相信大家也会想起另一类药物，免疫“双抗”，也就是能够同时作用于两类靶点的免疫治疗药物。其中，一款国产的PD-1/CTLA-4“双抗”药物KN046，已经在食管癌的治疗当中取得了初步的成果。

　　根据2021年ASCO胃肠道研讨会上公开的一项临床试验数据，18例接受了KN046联合同步放化疗的复发或转移性食管癌患者，整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率94.4%。

　　亚组分析结果显示，接受3 mg/kg剂量治疗的患者，疾病控制率为100%;2例患者达到了临床完全缓解。

　　免疫检查点抑制剂最大的优势，就是疗效好、副作用少，且获益的患者当中，有一部分能够达到那个超长生存期的“长尾”。这类药物为整个癌症治疗领域带来的，可以说是全新的血液，也可以称作一场巨大的变革。

　　在食管癌的治疗当中，目前是免疫检查点抑制剂和几款靶向治疗药物“挑大梁”，众多在研新药紧随其后。基因药物汇再简单为大家列几种比较有潜力的靶向治疗方案。有机会的话，大家也可以尝试这些新药。

　　食管癌靶向治疗新方案

　　NTRK靶向药

　　一位71岁的男性食管癌患者，超声提示存在多发肝转移。经二代测序(NGS)确认患者存在多类突变，其中包括了NTRK1扩增。

　　患者接受了拉罗替尼(Larotrectinib)治疗，治疗6周后，患者肝脏及肺部转移病灶缩小，达到了部分缓解的标准;在大约2个月的治疗后，食管胃十二指肠镜检查显示患者肿瘤缩小，食管再次活检未发现肿瘤细胞。

　　如果食管癌患者接受了基因检测，并且发现存在NTRK融合突变，或扩增、点突变等，希望尝试各类NTRK抑制剂方案，可以咨询基因药物汇获取帮助。

　　PI3K/mTOR靶向药

　　PI3K/Akt/mTOR通路相关的异常，在食管癌当中非常常见。尤其是其中PIK3CA基因的突变，根据多项统计研究结果，在食管癌中的检出率在21%~38.3%。

　　对于存在相关异常的患者来说，针对这一通路的靶向治疗药物有希望带来一定的疗效。如果大家检测到了此类异常并且希望尝试靶向治疗药物的临床试验，可以咨询基因药物汇了解试验详情。

　　除此以外，一些不限制突变、也不限制癌症类型的新药，也可能成为食管癌患者的“救命稻草”，如其中的HDAC抑制剂、Fascin蛋白抑制剂等等。大家可以咨询基因药物汇了解详情。