食管癌辅助治疗,纳武利尤单抗(O药)获批中国首个用于食道癌免疫辅助治疗的疗法

　　纳武利尤单抗获批新适应症

　　这两天，免疫药物纳武利尤单抗(俗称O药)连续获批两个食管癌的适应症，分别是：

　　●联合氟嘧啶类和含铂化疗，用于晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗

　　●用于经新辅助放化疗及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗

　　食管癌的新药值得特别关注，因为在中国患者特别多，而且整体治疗效果不好。

　　食管癌是中国的高发癌症，全世界一半的患者都在中国!仅2020年，就有30万人死于食管癌，是我国第4大癌症死亡类型。

　　中国食管癌绝大多数都是晚期，所以治疗效果不好。食管癌在我国的分布也很不均衡，男的多，女的少，农村多，城市少;有些地区呈现明显的聚集高发，比如河南、河北、山西交接的太行山区。

　　过去，食管癌的治疗基本只能依赖化疗，效果不佳。但近几年来，随着靶向药物和免疫药物的加入，食管癌的治疗效果得到了显著提高。尤其是免疫药物的出现和发展，改变了不少患者的命运。在经过综合治疗后，部分患者实现了带瘤生存，甚至临床治愈。

　　目前，免疫+化疗的组合已经成为这类患者一线的主流选择了，我国也有三款免疫药物选择。这次获批后，O药也加入了其中。《新英格兰医学杂志》上新发表的论文中显示，在Ⅲ期临床研究中，O药联合化疗，或者联合伊匹木单抗(Y药)用于食管鳞癌的一线治疗，整体都取得了比单独化疗更好的效果，感兴趣的读者朋友们可以去读一下原文。

　　患者选择变多是件好事，具体怎么选，大家和主治医生商量就好，今天就不具体展开说了。

　　免疫辅助治疗食道癌

　　今天重点想说说食管癌的免疫辅助治疗，因为O药是中国第一个，也是世界第一个获批这个适应症的免疫疗法。同样的适应症在美国也是2021年5月刚获批。简单的说，免疫治疗能让一些能手术的局晚期食管癌患者显著降低复发风险。

　　“用于经新辅助放化疗及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗”，大家看获批适应症里这些描述，可能有点懵，我们来稍微解释一下几个词：“辅助治疗”，“新辅助放化疗”，“完全手术切除”，“病理学残留”，这样大家会比较好理解。

　　辅助治疗，大家可以简单理解成手术后的治疗。

　　食管癌，或者胃食管连接部癌里面有一部分属于可手术的局部晚期患者(一般2期或者3期)。他们的肿瘤不是早期，但还没有发现远端转移，所以不属于最晚的4期，还有手术根治的机会。这些患者的一种标准治疗方案是“新辅助放化疗+手术”。

　　所谓“新辅助放化疗”，就是说手术之前，先用放疗和化疗。研究发现这样可能缩小肿瘤，或者让肿瘤降低分期，然后再进行手术切除，有望实现更好的治疗效果。如果手术很成功，把肿瘤完全切掉了，没有发现残留，那就叫“完全手术切除”。

　　但很不幸的是，即使这样，过一段时间后，这些患者里面依然有不少会复发。究其原因，是手术前其实就已经有少数肿瘤细胞扩散了，只是我们各种检查都没发现。如果“放疗+化疗+手术”这套组合拳没有能够完全杀灭这些癌细胞，那癌症就可能在晚些时候死灰复燃。

　　不同的人复发风险不一样，怎么知道患者容不容易复发呢?

　　可以看一些指标。其中最重要的一个指标是看放化疗以后，能否实现“病理完全缓解”。

　　如果在放化疗以后，手术切下来的组织样品，拿到显微镜下去看，已经看不到活的癌细胞，那这就叫实现了“病理完全缓解”，这意味着患者的癌细胞对放化疗非常敏感，手术前就被消灭了，这种患者未来复发风险就比较低。

　　反过来，如果手术后样品中还有残留的癌细胞，说明放化疗没能完全杀死癌细胞，那患者未来复发风险就会更高。很可惜，这部分患者占了大多数。如果还发现伴随有淋巴结转移，那风险还会进一步增加。

　　很显然，复发率高的患者急需更好的方法。但很遗憾的是，即使明知有较高的复发风险，但长期以来，手术后患者只能观察和随访，复发后再想办法处理。因为大家做了无数尝试，化疗也好，靶向药也好，发现没什么东西能真正有效降低复发率。

　　直到最近免疫疗法的出现

　　在去年发表的《新英格兰医学杂志》上，公布了大家期待已久的代号为CheckMate -577的3期临床研究结果。这个研究的结果是颠覆性的，直接改变了一部分食管癌患者的治疗标准。

　　这个研究，首次通过大样本证明了接受“新辅助放化疗+手术”后的患者，如果没有达到“病理完全缓解”，在使用O药后复发风险能显著降低，中位无疾病生存期也明显延长。

　　从下图能够看出，使用免疫治疗的群体的中位无疾病生存期是22.4个月，而对照的安慰剂组只有11个月，延长了接近一年，降低了31%的复发或死亡风险。

　　从生存曲线上来看，拖尾效应的出现，说明有一部分使用免疫治疗后的患者有望实现长期的无瘤生存。

　　两类食管癌的治疗

　　说起食管癌，大家还得知道它其实包括了两种本质上截然不同的癌症：食管腺癌和食管鳞癌。

　　这两种癌症，虽然都发生在食管，但从基因突变类型、肿瘤生长特点、对治疗药物的响应等各个方面都非常不同。欧美腺癌多，而中国绝大多数患者都是鳞癌。

　　好消息是，鳞癌患者的获益看起来还更明显一点。

　　刚才说，中位无疾病生存期整体是22.4个月对11个月，但如果单独看鳞癌，这个数字是29.7个月对11个月，延长了整整一年半以上，降低了39%的复发和死亡风险概率。

　　其它数据也都支持免疫药物的使用，比如发生远处转移复发的概率，也是免疫药物组更低。同时，免疫疗法增加的副作用整体也比较可控。

　　总而言之，使用免疫疗法作为辅助治疗，肯定比过去一味地观察和等待，要好得多!

　　正是因为这项研究的优异数据，O药在去年5月在美国获批了食管癌的辅助治疗，现在中国也获批了，应该会改变很多食管癌患者的治疗标准。说到新药，大家肯定也会关心价格，根据以往经验，新适应症在中国获批后应该会被纳入赠药计划，这次应该也是这样，有需要的患者可以关注相关信息的更新。

　　中国是全世界上市免疫药物数量最多，也是价格整体最低的国家。不仅是食管癌，免疫药物正在逐步改变癌症治疗的蓝图，从最开始进展后的二线治疗，到诊断后直接一线治疗，再到手术后的辅助治疗，手术前的新辅助治疗，科学家和医生一直在探索更好的免疫药物使用方法，目标就是给患者带来更持续的获益。

　　除了免疫药，食管癌也有靶向药的好消息。虽然和肺癌等瘤种相比，食管癌治疗中以往靶向药物选择不多，效果也差强人意，但近期也有一些突破，比如新一代的HER2抗体偶联药物，就在HER2阳性的食管癌中取得了不错的效果。

　　最后说一下癌症筛查。食管癌的高死亡率和发现得太晚有很大关系。由于早期症状不明显，许多患者都是等到明显吞咽不舒服，甚至疼痛的时候再去看，往往都已经晚了。

　　上次有人问我：早期癌症有啥典型症状?我的回答是：真正早期的癌症，最典型的症状，就是没有症状!

　　大家一定要记住，最好的癌症筛查时间，是在你感觉完全健康的时候。出现症状再去医院，那不叫筛查，叫检查。

　　期待越来越多食管癌患者能长期生存!

　　致敬生命!

　　参考文献：

　　1. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2022; 386:449-62.

　　2. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med 2021; 384:1191-1203.

　　内容来源:80后菠萝博士 菠萝因子