尿路上皮癌新药,抗体偶联(ADC)药物Padcev弥补国内空白,靶向药ICP-192临床试验进行中

　　2020年10月12日，Seagen Inc.(SGEN)和Astellas Pharma Inc.(安斯泰来制药集团)联合发表公告，公布了Ⅱ期EV-201研究第二批患者的疗效数据。

　　研究结果证实，抗体药物偶联物(ADC)制剂PADCEV®(enfortumab vedotin-ejfv)治疗曾接受过PD-1/PD-L1药物治疗且未接受包括顺铂在内的含铂化疗的患者，取得了阳性的结果，疗效显著。

　　整体缓解率52%,中位缓解持续时间10.9个月

　　Ⅱ期EV-201研究第二批患者的疗效数据显示，接受PADCEV治疗的患者，整体缓解率52%，中位缓解持续时间10.9个月。

　　在安全性方面，3级或以上不良事件发生率5%，最常见的不良事件包括中性粒细胞减少、皮疹、疲劳、脂肪酶升高、腹泻、食欲下降、贫血和高血糖症。

　　2019年12月曾获加速批准,整体缓解率44%

　　2019年12月，PADCEV曾获得FDA加速批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者，患者先前需接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗的治疗，且疾病持续进展。

　　该加速批准基于EV-201研究第一批研究的结果，群组1的患者接受PADCEV治疗，整体缓解率为44%，其中完全缓解率为12%，部分缓解率为32%;中位无进展生存期5.8个月，中位缓解持续时间7.6个月。

　　值得注意的是，无论患者是否使用过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，或是否存在肝转移，所有患者亚组中均取得了良好的疗效。所有达到临床缓解的患者，达到缓解的治疗时间中位数为1.8个月，至结果发布时仍有44%的患者保持临床缓解。

　　在安全性方面，最常见的治疗相关不良事件包括疲劳(50%)、脱发(49%)和食欲下降(44%)等;最常见的3级或以上不良事件为皮疹(12%)、周围神经病变(3%)和高血糖症(6%)。

　　因严重不良事件导致治疗中断的患者比例为12%，主要原因为周围神经病变。此外，研究中发生了1例死亡病例，初步分析由间质性肺疾病引起;但经过仔细评估，研究人员怀疑这可能是一起特殊的肺部感染病例，并非治疗相关死亡病例。

　　中位生存15个月的恶性肿瘤,转移患者生存期令人担忧

　　膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，至2020年，约有58万人被诊断为膀胱癌，同时因膀胱癌死亡的患者数量预计达到21万。尿路上皮癌是膀胱癌的主要组织学类型，占所有膀胱癌的90%以上。除膀胱部位，尿路上皮癌也可偶见于肾盂、输尿管和尿道等部位。

　　约25%的膀胱癌伴有基层浸润，通常伴有转移或转移风险极高。而局部晚期或转移性的尿路上皮癌患者，主要治疗方案为化疗，中位生存期约15个月，5年生存率约15%。流行病学研究结果还显示，发生了骨转移或肝转移且体能欠佳的患者，中位总生存期仅约4个月。

　　免疫检查点抑制剂的问世，为这部分尿路上皮癌患者带来了全新的治疗希望。但整体来说，患者的生存期仍不理想，亟待更多有效方案面世。

　　抗体药物偶联物(ADC)用于杀灭癌细胞的有效成分为小分子化疗药物，但在化疗药物的基础上添加了一个“导弹头”单克隆抗体作为“定位器”，使传统化疗药具备了高度的靶向性，兼顾疗效的同时降低了不良反应，可以说是一种比传统化疗药更强的新式化疗药。

　　PADCEV是一款针对Nectin-4的ADC药物。Nectin-4是一种细胞表面蛋白，在膀胱癌细胞中高度表达。通过在化疗药的基础上结合配体，能够使药物在抵达靶细胞或组织后再释放有效成分，并导致癌细胞细胞周期停滞(停止分裂)和凋亡(程序性细胞死亡)。

　　与传统化疗相比，ADC药物的不良反应更少，同时由于药物更集中于病灶部位，疗效更好。

　　新药弥补治疗空白,有望成为晚期患者治疗标准

　　纽约大学劳拉分校医学副教授、泌尿生殖肿瘤医学主任Arjun Balar博士说：“已经接受过免疫治疗，且不适合接受顺铂等化疗的患者，是尿路上皮癌患者当中尤其难治的一个群体。通常情况下，这部分患者的基础情况很差，除了尿路上皮癌本身以外还会合并多种疾病，根本无法耐受任何其他治疗，最终只能选择终止治疗。”

　　而PADCEV的诞生是一个突破性的成功。Seagen的首席医学官罗杰·丹西(Roger Dansey)医师表示：“作为能够应用于已经接受免疫疗法、但由于肾功能不佳或其他原因而无法接受顺铂治疗的晚期尿路上皮癌患者的药物，PADCEV的疗效是具有突破性的。EV-201研究的结果有希望支持PADCEV获得FDA的批准与认可，以扩大其在不适合接受化疗的患者中的应用。”

　　Astellas高级副总裁兼肿瘤治疗领域负责人Andrew Krivoshik博士同样对于PADCEV的前景表达了期待，希望能够进一步拓展其应用范围。

　　目前，相关研究正在持续推进。

　　尿路上皮癌也有靶向药?我国自主研发ICP-192招募患者

　　ICP-192为我国药企自主研发的第二代泛FGFR抑制剂，对FGFR家族四个激酶均有很强的抑制效果。

　　FGFR全称成纤维细胞生长因子受体，是一类原癌基因，其突变可能导致的癌种包括肝内胆管癌和膀胱癌等。多种FGFR抑制剂的临床试验数据表明，很多FGFR变异类型的患者均可在FGFR抑制剂治疗中获益。

　　作为二代泛FGFR抑制剂药物，ICP-192具有特异性更强、药效更持久、对耐药突变仍然有效且有效性及安全性更高的特点，临床前研究已经展现出了出色的潜力。

　　目前，ICP-192治疗胆管癌和膀胱癌的临床试验均在招募患者中。

　　基本信息

　　名称：ICP-192

　　类型：二代泛FGFR抑制剂

　　靶点：FGFR

　　癌种：膀胱尿路上皮癌，肝内胆管癌

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　　纳入标准

　　1、年龄≥18周岁，性别不限;

　　2、不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌或肝内胆管癌;

　　3、至少具有以下一种基因异常：FGFR3基因突变：R248C、S249C、G370C、Y373C;基因易位/融合：FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1;

　　4、ECOG体力评分为0~1分，预计生存期3个月以上;

　　5、详细纳入及排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　申请流程

　　需要申请临床试验的患者需将基因检测报告、病理报告提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，我们的专家将为您全面分析解读检测报告、推荐新药及用药方案，并匹配适合入组的临床试验项目。

　　注：请将基因检测报告、诊断报告电子版或清晰照片发送至doctorjona0404@gmail.com，邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。