个体化癌症疫苗,肿瘤疫苗,抗癌疫苗,抗肿瘤疫苗迎来井喷时代

　　继PD-1/PD-L1单抗疗法获批后，CAR-T治疗也已获得 FDA专委会推荐，走上免疫疗法的高速路，成为免疫治疗又一里程碑事件。

　　作为免疫治疗的第三张“王牌”，个体化肿瘤疫苗不甘示弱，终迎来井喷时代。

　　其实早在2017年，《Nature》杂志同期发表两项独立临床I期试验结果，来自美国Dana-Farber癌症中心和德国美因茨大学的两个研究团队，分别展示了其“个性化肿瘤疫苗”在临床治疗上取得的重大突破。继PD-1/PD-L1抗体、CAR-T细胞治疗之后，“个性化肿瘤疫苗”迅速进入大众视野，并成为免疫治疗新的讨论和研究热点。

　　但“个性化肿瘤疫苗”并不是横空出世的崭新技术，在进入大众视野之前，已经过二十多年的辛苦研究。

　　小编以肺癌为例，盘点目前已取得初步成效的几种个体化肿瘤疫苗，希望能为大家了解这一新兴技术提供帮助。

　　1.古巴EGF疫苗联合O药将肺癌患者生存期延长至13.7个月

　　古巴EGF疫苗(CIMAvax-EGF)是一种比较古老的治疗性肺癌疫苗，先前的III期临床研究显示晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线化疗结束后以EGF疫苗维持治疗，中位总生存期(OS)为12.43个月，优于化疗的9.43个月。

　　2020美国肿瘤协会(ASCO)年会会议上报道了古巴EGF疫苗联合O药治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的I期研究结果。该研究纳入13例患者，大部分患者PD-L1表达为0。结果显示，古巴EGF疫苗联合O药之后患者可以更快达到足够的抗EGF效果，4剂古巴EGF疫苗联合O药后100%的患者抗EGF抗体滴度> 1：4000，而在以前的研究中单独使用古巴EGF疫苗时为56%。这意味着，即使PD-L1为阴性，疫苗联合免疫检查点抑制剂也能起效。

　　13例患者的中位总生存期(OS)为13.7个月，优于O药单药治疗的9.9个月;而完成4剂古巴EGF疫苗注射的10例患者中，中位总生存期(OS)达到18.5个月。

　　此外，EGFR/ALK/KRAS阴性的9例患者中位OS达22.4个月，而EGFR/ALK/STK11阴性KRAS阳性的3例患者中位OS为12.3个月。这似乎与先前的研究相反，联合治疗时KRAS阴性患者总生存期获益更大。

　　2.新型肺癌疫苗Tedopi破解PD-1耐药

　　2020年4月1日，OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验(代号为Atalante 1)取得了阳性结果，入组的所有患者在免疫检查点抑制剂(PD-1)耐药或失败后，二线或三线使用Tedopi疫苗，一年的总生存率达到46%，远超预设的25%!

　　一位54岁的晚期肺癌患者在经过5次的新型肺癌疫苗注射后，肿瘤就迅速萎缩(从39毫米降至23毫米)，截止报道时，生存期已经超过20.6个月，目前仍在随访中。

　　3.NEO-PV-01个体化新抗原疫苗初战告捷

　　NEO-PV-01是一种个体化新抗原疫苗，是根据每个患者的独特突变定制设计和制造的。 其设计包括多达20种新抗原靶向肽，旨在产生抗肿瘤免疫应答，指导T细胞靶向患者肿瘤中的特定癌症新抗原。 可以称作是一种个体定制疫苗。

　　小编科普：新抗原是肿瘤特异性抗原的一种，只在肿瘤组织中表达，正常组织不表达。新抗原能够引起免疫细胞对肿瘤细胞产生强烈的免疫反应，是免疫疗法中一种优质的靶点。

　　一项包括16名黑色素瘤成人，11名非小细胞肺癌患者和7名膀胱癌患者的一期安全性研究中，患者先每2周接受PD-1单抗(nivolumab)治疗12周(同时制备个性化疫苗)。然后，在接下来的12周内，以五次启动剂量皮下注射制备完成的个体化NEO-PV-01疫苗。

　　结果显示：

　　在16名黑色素瘤患者中，有11名(68.6%)具有部分反应(接种前8例，接种后3例)或疾病稳定。其中一名(6.3%)接种后完全缓解，反应持续时间至少为39.7周。

　　在11例NSCLC患者中，有5例(45.5%)有部分反应。仍有7名(63.6%)仍在研究中并继续治疗，并且反应持续时间至少为30.6周。

　　大多数黑色素瘤患者和一半的肺癌患者在接种疫苗后肿瘤进一步缩小，并且一些患者转为应答者。

　　这表明，NEO-PV-01个体化癌症疫苗与OPDIVO(nivolumab)联合用于晚期或转移性黑色素瘤、吸烟相关非小细胞肺癌(NSCLC)和膀胱癌患者，可显著延长患者的无进展生存期。

　　4.DCVAC/LuCa疫苗大幅提升非小细胞肺癌总缓解率

　　DCVAC/LuCa是由SOTIO研发的针对非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。通过将树突状细胞与裂解死亡后的患者自体肺癌细胞所释放的抗原物质融合，使树突状细胞获得识别肺癌细胞的能力，并经过体外扩增后回输入患者体内进行治疗。

　　在一项冲击一线治疗方案的研究中，研究者选取了来自12个研究中心的112例患者。

　　结果显示：

　　mOS(中位总生存期)：接受DCVAC/LuCa联合化疗治疗的患者为15.5个月，仅接受化疗的患者为11.8个月;

　　mPFS(中位无进展生存期)：接受DCVAC/LuCa联合化疗治疗的患者为6.74个月，仅接受化疗的患者为5.63个月。

　　ORR(客观缓解率)：接受DCVAC/LuCa联合化疗治疗的患者整体缓解率为45%，仅接受化疗的患者为34%。

　　整体来说，DCVAC/LuCa将IV期非小细胞肺癌患者的死亡风险降低了足有46%!这一研究结果为树突状细胞疫苗治疗非小细胞肺癌的疗效提供了证据。研究者认为，在一线标准化疗方案的基础上联合DCVAC/LuCa治疗，疗效确切。

　　综上，个体化肺癌疫苗的研究方向主要为三类：

　　第一，疫苗与免疫检查点抑制剂联合使用;

　　第二，研究个体化新抗原肿瘤疫苗;

　　第三，新抗原与树突细胞结合疫苗。

　　此外，针对于乳腺癌、结直肠癌、脑瘤、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌的疫苗研究也在如火如荼的开展。

　　总体来说，个体化肿瘤疫苗的研究已初见成效。随着免疫技术的不断进步，我们期待，肿瘤个体化疫苗早日取得突破性进展，与免疫检查点抑制剂、肿瘤过继性细胞疗法一起形成免疫治疗三足鼎立之势，让癌症患者有更多的方法可选，更多的方案可用，也期待科学家早日攻克癌症的终极难题，造福人类!