NK细胞疗法临床试验六倍跃升,为二十余癌种筑建免疫堡垒

　　癌症一直是全球健康领域面临的重大挑战，传统的癌症治疗方法如手术、化疗、放疗等，虽能取得一定的疗效，但也存在诸多局限性，如对身体正常组织的损伤、肿瘤细胞的耐药性以及治疗后的复发等问题。近年来，免疫治疗作为一种创新的癌症治疗策略，逐渐崭露头角，而作为机体免疫系统中重要免疫细胞的自然杀伤(NK)细胞，则是免疫治疗领域中备受瞩目的研究方向之一，为癌症患者带来了新的希望。

　　从过去25年全球注册的临床试验数量不断攀升就证明了这一点(详见下图)。自1997年以来，共有420项基于NK细胞的临床试验启动(截至2021年12月)。其中从1997年~2015年，每年启动平均启动8项试验(范围1~24);而从2016年开始，平均每年达到47项，数量大幅提升了六倍之多!也预示着NK细胞疗法的巨大潜力，很可能成为继CAR-T疗法后的细胞免疫疗法的下一代“顶流”!

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　　NK细胞的临床应用范围及热门靶点

　　自然杀伤细胞(Natural Killing cells，NK细胞)是独特的免疫效应细胞，可通过直接识别表面配体杀死癌细胞，而无需事先致敏，在免疫条件、抗肿瘤、抗病毒感染等方面发挥着重要作用，是人体抗癌和抗病毒感染的“第一道防线”!

　　NK细胞疗法的临床应用范围

　　同种异体NK细胞已在临床试验中得到了广泛研究，用于治疗血液系统恶性肿瘤(如淋巴瘤)，以及肾细胞癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌(CRC)、肝细胞癌(HCC)、黑色素瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤等实体肿瘤。

　　《血液学与肿瘤学杂志》发表的一项调查研究发现，截至2021年12月，Clinical Trials.gov上，分别列出了62项同种异体非工程化NK细胞(血液系统恶性肿瘤占62%、实体肿瘤占38%)、34项工程化NK细胞的临床试验。

　　1、血液肿瘤

　　其中，非工程化NK细胞疗法的应用范围大多集中在血液系统恶性肿瘤(62%)，包括急性髓细胞白血病(AML)、B细胞淋巴瘤(4%)、骨髓增生异常综合征(MDS，15%)、非霍奇金淋巴瘤(NHL，12%)、慢性粒细胞白血病(CML，10%)、霍奇金淋巴瘤(HL，7%)、多发性骨髓瘤(MM，5%)、慢性淋巴细胞白血病(CLL，3%)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL，1%)、其他未指明的淋巴瘤(11%)(详见下图)。

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　　2、实体瘤

　　非工程化NK细胞疗法还可用于实体肿瘤(38%)的治疗，包括神经母细胞瘤(27%)、非小细胞肺癌(NSCLC，11%)、乳腺癌(11%)、结直肠癌(CRC，11%)、胰腺癌(7%)、头颈癌(7%)、肝癌(7%)、黑色素瘤(4%)、胆道癌(4%)、肾细胞癌(4%)(详见下图)。

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　　NK细胞疗法针对的热门靶点

　　《血液学与肿瘤学杂志》发表的这项调查研究，还分析了NK细胞疗法针对的热门靶点，主要包括CD20(24%，如B细胞恶性肿瘤)、GD2(15%，神经母细胞瘤)、EGFR(15%，如非小细胞肺癌、胃肠道肿瘤)、PD-1(11%，胆道和其他恶性实体瘤)、HER-2(11%，HER-2阳性乳腺癌等)、CD22(4%，儿童白血病)、SLAMF7(4%，B细胞恶性肿瘤)、CTLA-4[4%，头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)]、CCR4(4%，T细胞白血病和淋巴瘤)、VEGF(4%，恶性实体瘤)、PD-L1(晚期实体瘤，4%)(详见下图)。

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　　做过基因检测的病友可立即拿出报告，查看是否存在上述突变，一旦发现存在上述突变，可立即联系医学部，初步评估是否有机会接受国内抗癌新药或新技术的帮助。看不懂检测报告的癌友，也可联系全球肿瘤医生网医学部，详细解读检测报告。

　　NK细胞治疗非小细胞肺癌,无进展生存率提高近一倍

　　肺癌目前仍是发病率和死亡率都较高的一类癌种，尽管采用同时进行放疗(高达 70 Gy)和铂类化疗的积极综合治疗方案，但对于无法切除的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，肿瘤控制率和总生存期 (OS) 仍然较差，OS 不足 2 年。而近期研究发现，自然杀伤 (NK)为非小细胞肺癌患者带来了新的希望。

　　一项随机II 期临床试验 (EudraCT2008-002130-30)，共入组16例经组织学证实、无法手术的mHsp70 阳性临床Ⅲa/b 期鳞状细胞肺癌(非小细胞肺癌的一种亚型)患者，且在放化疗 (RCT) 后至少无进展，将其随机分为两组，即介入组 (INT，接受放化疗+4 周期体外活化自体 NK 细胞治疗，8例)、对照组(CTRL，仅接受放化疗，8例)。结果显示：

　　1、无进展生存率(PFS)：CTRL 组(对照组)1 年无进展生存率(PFS)仅为 33%(95% CI，5%–68%)(详见下图);而INT 组(即接受NK细胞治疗组)的 1 年PFS率则高达67% [95% 置信区间 (CI)，19%–90%]，无进展生存率提高近一倍。

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　　2、临床缓解情况：INT 组(即接受NK细胞治疗组)患者的临床结果明显更好，在随机分组18个月后的最后一次随访发现，1例患者幸运地达到完全缓解(CR)，1例患者达到部分缓解(PR)，2例患者达到病情稳定(SD)。而对照组仅有 2 名患者出现临床反应，分别达到部分缓解(PR)、病情稳定(SD)，5例患者出现病情进展(PD)。

　　完全缓解案例分析

　　值得一提的是，经NK细胞治疗后，达到完全缓解(CR)的这位患者，治疗前被归类为靶病变的纵隔淋巴结和左肺门肿瘤，在 VS 处清晰可见。在RCT后的 V1、随机分组18 个月后(V8)的后续检查中，两处病变均不可见，故而达到完全缓解(CR)。

　　▼治疗后达到完全缓解患者的影像图对比

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　　部分缓解案例分析

　　一位治疗后达到部分缓解(PR)的患者，治疗前在右肺 VS 处可见一个大的肿瘤肿块。该肿块在 V8 随访期间急剧缩小，但仍可见少量残留物，该患者达到部分缓解(PR)。

　　▼治疗后达到部分缓解患者的影像图对比

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　　AFM13-NK细胞助霍奇金淋巴瘤患者,奇迹般获得完全缓解

　　在2022年美国癌症研究学会(AACR)上，一位经NK细胞治疗后获得完全缓解的高度难治性霍奇金淋巴瘤患者，引起了广泛关注。这位患者是一位37岁的男性，既往接受过十线治疗(包括派姆单抗、大剂量化疗/自体干细胞移植、ABVD、GDP等)，但病情仍然进展。影像学检查提示，他已出现全身大面积弥漫性淋巴结病变，甚至肺部和骨骼也有转移灶。

　　抱着最后的希望，他入组接受了AFM13-NK细胞治疗，AFM13 是一种首创的四价双特异性先天细胞接合剂，可诱导特异性和选择性杀死 CD30 阳性肿瘤细胞，旨在充当先天免疫细胞和肿瘤之间的桥梁，通过接合和激活NK细胞和巨噬细胞，利用先天免疫系统的力量，特异性地摧毁肿瘤细胞。幸运的是，该患者在治疗后，竟奇迹般地获得了完全缓解(CR)，全身病灶显著减少(详见下图)!

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　　儿童急性髓系白血病:无事件生存率大幅提升

　　尽管加强治疗并使用了新的化疗药物，但仍有1/3~1/2的急性髓系白血病(AML)患儿可能会面临复发的难题，儿科肿瘤学组和儿童癌症组报告称，无事件生存率(EFS)分别为36%和42%。而近期研究发现，自然杀伤(NK)细胞移植是缓解期急性髓系白血病(AML)患儿的理想治疗方法之一，因为该疗法具有抗肿瘤作用，同时又不会引起移植物抗宿主病(GVHD)或器官毒性。

　　《临床肿瘤学杂志》报道了一项应用NK细胞治疗儿童急性髓系白血病的临床研究，本次共入组10例已完成化疗且处于急性髓系白血病(AML)首次完全缓解期的患者，诊断时的中位年龄为2.5岁(范围：8个月~21岁)，中位白细胞计数为62×109/L(范围：4×109/L~487×109/L)。结果显示如下：

　　1、病情缓解：经过为期964天(将近3年)的中位随访，所有患者均处于缓解期。到第14天，9例(90%)患者血液中的NK细胞数量恢复正常(图1A)。其中，3名患者在治疗第4周，仍可检测到供体NK细胞(范围，7%~30%)。

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　　2、无事件生存率(EFS)：2年无事件生存率(EFS)预估为100%(95%CI，63.1%~100%)。远高于儿科肿瘤学组和儿童癌症组报告的36%和42%的EFS率!

　　3、微小残留病灶(MRD)：所有患者在NK输注后1、2和4个月，均保持MRD阴性。

　　小编寄语

　　NK细胞可在第一时间发现并启动人体的免疫防御机制，及时发现并将癌细胞扼杀在“摇篮”里，是公认的抗癌第一道防线。多项临床研究也表明，NK 细胞疗法具有很高的安全性和有效性，可以实现强效、通用和现成的免疫细胞疗法的前景，克服 CAR-T 疗法的部分缺点，是抗癌疗法中冉冉升起的新星!

　　全球肿瘤医生网小编也希望通过这篇文章能让更多病友，了解到NK细胞疗法的前沿进展及其在实体瘤和血液肿瘤中的应用，为广大癌友带来新的希望与选择!如果您对现有治疗方案不满意，或想寻求NK细胞疗法、CAR-NK疗法等抗癌新技术的帮助，可将治疗经历、近期病理检查报告、出院小结等，提交至医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]Multhoff G,et al.Targeted Natural Killer Cell-based Adoptive Immunotherapy for the Treatment of Patients with NSCLC after Radiochemotherapy: A Randomized Phase II Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2020 Oct 15;26(20):5368-5379.

　　https://aacrjournals.org/clincancerres/article/26/20/5368/82812/Targeted-Natural-Killer-Cell-based-Adoptive

　　[2]Rubnitz JE,et al.NKAML: a pilot study to determine the safety and feasibility of haploidentical natural killer cell transplantation in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):955-9.

　　https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2009.24.4590?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

　　[3]https://www.affimed.com/affimed-announces-oral-presentation-of-phase-1-2-data-from-afm13-in-combination-with-allogeneic-nk-cells-at-the-2023-ash-annual-meeting/