首款癌症mRNA疫苗有望于2027年上市,多种癌症疫苗实现预防复发与清除癌细胞双杀

　　随着众多mRNA新冠疫苗在控制全球疫情方面发挥巨大作用，mRNA技术也在全球引起越来越多的关注。同时应用mRNA疫苗技术研发新型治疗性和预防性肿瘤疫苗，也为肿瘤治疗带来了新的机会。虽然目前还没有临床上市的mRNA肿瘤疫苗，但是许多制药企业已经开展了肿瘤疫苗研发管线，相当一部分产品已进入I期和II期临床试验阶段。

　　▲ 肿瘤疫苗类型及作用范围

　　在对抗实体瘤方面，部分研究学者将目光聚焦在mRNA疫苗领域，这也是小编今天要讲的主角!

　　mRNA疫苗临床最新数据公布!远端转移/死亡风险降低62%

　　2025年3月5日，美国疫苗厂商Moderna在投资者会议上表示，该公司有望于2027年推出首个mRNA肿瘤疫苗。

　　据公开资料显示，该疫苗与免疫检查点抑制剂联用，可解除肿瘤微环境的免疫抑制，提升疗效。在该疫苗联合Keytruda治疗黑色素瘤的Ⅱ期试验中，患者复发或死亡风险降低了44%。目前该疫苗还有3个Ⅲ期临床试验在同时开展(包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、鳞癌)，预期最早在2027年上市。

　　在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，个体化新抗原疗法mRNA-4157(V940)联合Keytruda (帕博利珠单抗，pembrolizumab) 治疗已切除黑色素瘤：mRNA-4157-P201(KEYNOTE-942)试验的3年更新数据，其惊艳的研究数据使之有望成为首款上市的mRNA肿瘤疫苗!

　　数据截止至2023年11月3日，在KEYNOTE-942研究中，数据显示，联合研发的基于患者肿瘤DNA的个体化治疗mRNA-4157/V940疫苗，显著改善了患者的无复发生存期(RFS)，将高危III/IV期黑色素瘤患者的复发或死亡风险降低49%，远处转移或死亡风险降低62%。与单药组相比，联合治疗组的无远处转移生存期(DMFS)也得到了有临床意义的持续改善。

　　此前，今年AACR和ASCO已报道了此试验的初步数据，当时的报告中，中位随访时间约为2年，mRNA-4157和Keytruda联用可将复发或死亡风险降低44%，将远处转移或死亡风险降低65%。mRNA-4157(V940)联合帕博利珠单抗的2.5年无复发生存率为74.8%，而单独使用帕博利珠单抗的2.5年无复发生存率为55.6%。联合治疗组和单药组的2.5年总生存(OS)率分别为96.0%和90.2%。相较于单药组，联合治疗组在多个亚组人群中的RFS获益也得以维持，包括高肿瘤突变负荷(TMB)，非高TMB，PD-L1阳性，PD-L1阴性和ctDNA阴性亚组。总之，患者对mRNA-4157的耐受性良好，mRNA-4157+帕博利珠单抗联合治疗的安全性与先前分析一致，没有增强免疫相关不良事件。

　　早在2023年2月23日，默沙东宣布，在研mRNA癌症疫苗mRNA-4157/V940联合Keytruda组合疗法获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认定，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除术后的辅助治疗。

　　近期，《Cancer Discovery》上也刊登了KEYNOTE-603临床试验的部分研究结果。该研究主要评估了mRNA-4157单药或联合帕博利珠单抗在不同实体瘤患者中的安全性、耐受性和免疫原性。结果显示，在4例经手术切除非小细胞肺癌患者(1mg mRNA-4157单药治疗)和12例经手术切除的II-IV期黑色素瘤患者(1mg mRNA-4157+200mg帕博利珠单抗治疗)中，mRNA-4157表现出了良好的安全性，没有患者出现4/5级不良事件或剂量限制性毒性，大多数不良反应为1-2级，最常见的是发热、疲劳和注射部位疼痛，整体可耐受。

　　我国首款自复制mRNA疫苗来袭!瘤内注射,远处杀癌!

　　提到mRNA疫苗，今天小编就先给大家介绍一款国研创新药JCXH-211。2022年8月16日，国家药品监督管理局(CDE)官网显示，嘉晨西海生物技术有限公司自主研发的JCXH-211在国内申报临床，这是其首款进入临床阶段的创新药。其实早在2022年3月，JCXH-211已获得美国食品和药品管理局(FDA)的新药临床试验(IND)批件，成为国内首款获得西方主要国家 IND 批件的 mRNA 药物。

　　图源来自CDE官网

　　JCXH-211是一种基于自复制mRNA的编码人白细胞介素-12(hIL-12)的新型药物，是全球首款表达细胞因子的自复制mRNA，用于晚期实体肿瘤治疗。

　　在临床前研究的多个小鼠和PDX疾病模型中，JCXH-211显示出能有效杀伤肿瘤细胞，消除远端瘤，并预防肿瘤复发;在综合GLP毒理学研究中也显示出良好的安全性。

　　嘉晨西海表示，将在美国著名的 MD Anderson 癌症研究中心等数个临床中心迅速启动 JCXH-211 的临床 I 期试验。该研究的主要目的是评估 JCXH-211 在癌症患者中的安全性、耐受性和初步疗效，并确定 JCXH-211 的推荐给药剂量和方案。小编也将在今后关注这一癌症疫苗的最新研究进展，及时向各位癌友们报道。

　　如何寻求癌症疫苗治疗>>

　　目前正有多款癌症疫苗的临床试验正在进行中：

　　大致纳入标准：

　　1.年龄18~75岁;

　　2.经病理和/或细胞学明确诊断的标准治疗失败(治疗后进展或不能耐受)晚期恶性实体肿瘤患者;

　　3.包括但不限于晚期实体瘤/非小细胞肺癌、晚期胰腺导管腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌等;

　　4.状态评分ECOG为0~1分

　　若想参加该试验的患者，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至医学部进行初步评估。

　　国内首款!个性化肿瘤新抗原疫苗LK101注射液获批临床

　　2023年3月15日，据国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示，北京立康生命自主研发的个性化肿瘤新抗原疫苗——“LK101注射液”的新药临床试验申请(IND)获批(受理号：CXSL2200612)，用于治疗晚期实体瘤。

　　据悉，这款产品是国内首个获批进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗，也是首个获批进入临床阶段的完全个性化的mRNA编辑产品，是国内mRNA肿瘤疫苗领域的里程碑事件。

　　图源来自国家药品监督管理局CDE官网

　　2022年12月22日，LK101注射液提交新药临床研究申请(IND)并获受理。这款个性化肿瘤新生抗原疫苗采用的是mRNA-DC(mRNA-树突状细胞)疫苗的形式，通过编码肿瘤新生抗原的mRNA体外转染树突细胞疫苗，兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的优势。这款疫苗不仅安全性高、耐受性好，还能使患者获得长期的抗癌效应。

　　除了mRNA疫苗外，树突状细胞(DC)疫苗是近年来新兴的一种生物治疗恶性肿瘤的方法，已越来越受到肿瘤专家的关注和认可。作为人体免疫防御系统的重要成员，树突状细胞的抗原提呈功能最强，素有免疫系统的“哨兵”之称，因其细胞向外延伸出许多树枝状的突起而得名。

　　肿瘤新抗原疫苗前景无限,未来可期

　　肿瘤治疗性疫苗历经多年发展，其出现称得上是肿瘤治疗领域的一次革命。而新抗原将掀开肿瘤个性化免疫治疗的新篇章，使得患者的免疫细胞如T细胞能够像导弹一样自主追踪和精准攻击肿瘤细胞。多肽疫苗、树突细胞疫苗、mRNA疫苗等不同路径的尝试，已经在恶性黑色素瘤、肺癌、脑胶质瘤等肿瘤治疗领域取得了一定的临床疗效，展示了良好的应用前景(见下图)。

　　代表性的新抗原肿瘤疫苗临床研究

　　迄今为止，在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)临床试验的网站上可以查到总共有 7 000 多种肿瘤疫苗处于研发阶段，其中 mRNA疫苗有 640 个，涉及新抗原的疫苗有 197 个，进入临床的 mRNA 疫苗涉及免疫调节的疫苗 7 个，TAA 抗原 11 个和新抗原 10 个，大部分处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。随着mRNA 肿瘤疫苗新抗原和靶向抗原TAA 在 AI 辅助下的研发，抗原设计更加智能化， 靶向细胞和组织的递送系统更加成熟，mRNA 肿瘤疫苗获得临床批准的可能性越来越大，预计在未来几年中将会有多款 mRNA 肿瘤疫苗进入临床治疗的应用阶段。

　　目前，肿瘤疫苗临床试验正在如火如荼地开展，在不同肿瘤类型中取得疗效突破的好消息也不断传来。新型肿瘤疫苗(个性化新抗原疫苗、树突细胞疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗等)已经在延长晚期实体瘤患者生存期方面展现了不错的实力。

　　参考文献

　　1.https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA9512

　　2.https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-abstract/doi/10.1158/2159-8290.CD-24-0158/746886/T-Cell-Responses-to-Individualized-Neoantigen?redirectedFrom=fulltext

　　3.https://www.vaticannews.va/en/world/news/2023-10/nobel-medicine-covid-vaccine-kariko-weissman.html

　　4.https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y

　　5.https://www.mskcc.org/annual-report/2021/brighter-outlook-pancreatic

　　6.https://www.genengnews.com/topics/cancer/vaccine-boosts-car-t-cell-therapy-for-solid-tumors/