TIL细胞疗法,实体肿瘤患者的新希望

　　在当今医学领域，恶性肿瘤依然是全球范围内威胁人类健康和生命的重大疾病之一，随着科技的不断进步，细胞过继治疗(ACT)逐渐成为晚期肿瘤患者的有力治疗手段，其中，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法因其独特的优势和显著的疗效，正逐渐成为攻克实体瘤的重要武器。

　　一、TIL细胞疗法

　　肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocytes,TIL)是一类特殊的免疫细胞，它们能够离开血液循环，主动迁移到肿瘤组织中，这些细胞在肿瘤微环境中发挥着重要的抗肿瘤作用，TIL细胞疗法的核心思想是通过分离、扩增和活化这些细胞，然后将其重新输回患者体内，以增强患者自身的免疫系统对肿瘤的攻击能力。

　　TIL细胞疗法的治疗流程通常包括以下几个步骤：首先，通过手术切除或穿刺活检从患者体内获取肿瘤组织;然后，将肿瘤组织运输至专业的GMP(良好生产规范)生产车间进行TIL细胞的分离;接着，利用细胞因子如白细胞介素-2(IL-2)激活TIL细胞，并将其扩增到足够的数量级;最后，经过严格的质量检测后，将TIL细胞制剂运输回医院，并在患者接受预处理后进行回输治疗。

　　TIL细胞杀伤肿瘤的机制主要包括：通过分泌细胞因子如干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导肿瘤细胞凋亡;杀伤性T细胞通过其T细胞受体(TCR)识别肿瘤细胞表面的抗原肽-MHCI类分子复合物，释放穿孔素和颗粒酶直接杀死肿瘤细胞;此外，激活的T细胞还可以通过表达Fas配体(FasL)与肿瘤细胞表面的Fas结合，直接诱导肿瘤细胞凋亡。这些机制共同作用，使得TIL细胞能够高效地识别并清除肿瘤细胞。

　　二、TIL细胞疗法的优势

　　1.安全性高

　　TIL细胞来源于患者自身的肿瘤组织，因此不会被免疫系统识别为外来抗原，从而避免了移植物抗宿主病(GVHD)的发生，这种自体来源的特点使得TIL细胞疗法在安全性上具有显著优势，减少了患者在接受治疗过程中可能出现的免疫相关不良反应。

　　2.强大的肿瘤浸润能力

　　TIL细胞具有较高的归巢受体表达和细胞运动能力，能够高效地浸润到肿瘤组织内部，这种特性使得TIL细胞能够直接作用于肿瘤细胞，提高治疗的针对性和有效性;与传统的化疗药物相比，TIL细胞疗法能够更精准地攻击肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。

　　3.有效克服肿瘤异质性

　　肿瘤异质性是实体瘤治疗中的一个重大挑战，即同一肿瘤内部可能存在多种不同的肿瘤细胞类型和抗原表达，TIL细胞来源于肿瘤内部，天然具有识别和靶向多种肿瘤抗原的能力，这种特性使得TIL细胞疗法能够更全面地攻击肿瘤细胞，有效克服肿瘤异质性带来的治疗难题。

　　4.持久的疗效

　　TIL细胞具有干性和记忆性，能够在患者体内长期留存，这意味着患者在接受一次TIL细胞治疗后，其体内会持续存在能够识别和攻击肿瘤细胞的免疫细胞，从而实现长期的治疗效果，这种持久的疗效为患者带来了长期生存的希望，减少了肿瘤复发的可能性。

　　三、TIL细胞疗法的发展历程

　　TIL细胞疗法的发展可以追溯到20世纪70年代末，1979年，美国国家癌症研究所(NCI)的Rosenberg教授首次发现，在肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-2(IL-2)的共同作用下，肿瘤组织中的淋巴细胞能够增殖并杀死癌细胞，这一发现为TIL细胞疗法的诞生奠定了基础。

　　1986年，Rosenberg教授通过动物实验进一步验证了TIL细胞联合淋巴细胞清除和IL-2输注能够有效延长肿瘤小鼠的生存期，这一研究结果为TIL细胞疗法的临床应用提供了重要的理论支持。

　　1988年，TIL细胞疗法首次应用于人体，涉及黑色素瘤、肾癌、乳腺癌和结直肠癌等多种癌症类型，这一临床试验的成功标志着人类首次通过细胞治疗实现肿瘤的缩小，为后续的研究和应用开辟了新的道路。

　　1994年，Rosenberg教授领导的一项针对黑色素瘤患者的TIL治疗临床试验取得了显著的成果，在86名接受治疗的患者中，客观缓解率(ORR)达到了34%，其中5名患者实现了肿瘤的完全消退，这一研究结果不仅证明了TIL细胞疗法的有效性，也为后续的临床研究提供了重要的参考。

　　2008年，Rosenberg团队提出了“young TIL”培养方案，这一方案不再进行肿瘤抗原特异性TIL筛选，从而在缩短TIL制备周期的同时保持了治疗潜力，这一改进大幅降低了TIL细胞的培养时间和生产成本，为TIL细胞疗法的广泛应用奠定了基础。

　　2011年，以色列Sheba医学中心和特拉维夫大学萨克勒医学院的研究者发布了基于“young TIL”的黑色素瘤治疗临床试验结果;在31名接受治疗的患者中，11名患者实现了部分缓解，4名患者实现了肿瘤的完全消退，客观缓解率达到了48%;这一研究结果进一步验证了“young TIL”方案的疗效，为TIL细胞疗法的商业化开发提供了重要的依据。

　　2011年，美国Lion Biotechnologies公司(后更名为Iovance Biotherapeutics)获得了Rosenberg教授的专利授权，开始商业开发TIL肿瘤治疗技术，这一举措标志着TIL细胞疗法正式走向了细胞药物的开发道路。

　　近年来，TIL细胞疗法在全球范围内取得了显著的进展，目前，全球已有4款TIL药物获得了“孤儿药”(OrphanDrug)认证，2款黑色素瘤治疗产品获得了再生医学先进疗法(RMAT)认证，1款宫颈癌产品获得了突破性疗法(BTD)认证;2024年2月16日，美国Iovance公司的首款TIL产品AMTAGVI(Lifileucel)获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准上市，成为全球首款实体肿瘤细胞治疗药物，这一里程碑事件标志着TIL细胞疗法正式进入临床应用阶段，为实体肿瘤患者带来了新的希望。

　　四、TIL细胞疗法的临床数据

　　美国TIL疗法的临床数据

　　以Iovance公司的AMTAGVI(Lifileucel)疗法为例，美国IOVANCE公司的首款产品AMTAGVI(Lifileucel)已于2024年2月16日获得FDA批准上市，成为全球首款实体肿瘤细胞治疗药物。该药物关键临床数据显示，153例多线治疗患者的客观缓解率为31.4%，疾病控制率为77.8%，4年随访总生存率为21.9%。具体到不同癌种，其治疗效果也有所体现，例如，在黑色素瘤方面，153例患者的客观缓解率为31.4%，其中5.9%的患者肿瘤完全消退;黏膜黑色素瘤的12例患者中，客观缓解率达到50%，83.3%的疾病控制率;27例宫颈癌患者的客观缓解率为44.4%，疾病控制率为85.2%;28例非小细胞肺癌患者的客观缓解率为21.4%，疾病控制率为64.3%。

　　国内TIL疗法的临床数据

　　在国内，TIL细胞疗法的发展也十分迅速，超过10家生物医药公司从事TIL细胞药物的开发，已有9家生物医药企业的TIL细胞药物IND申请获得批准。例如，君赛生物公司自主开发的“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液GC101”在2022年4月24日正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可。创新型的GC101 TIL疗法与其他疗法有所不同，所有患者仅需入住普通病房即可接受治疗，TIL细胞回输前无需接受高强度清淋预处理，回输后也无需输注任何剂量的IL-2，简化后的临床方案仍可保证TIL细胞在患者体内有效增殖，极大地降低了相关不良反应发生的风险，大幅提高了TIL疗法的安全性、便捷性及可及性。

　　在君赛生物的临床Ⅰ期试验中，GC101针对恶性黑色素瘤、宫颈癌、肺癌等多种类型晚期实体肿瘤的客观缓解率超35%，已有4例患者肿瘤完全缓解(CR)，其中无瘤生存最久时间已近3年，且未发生与治疗相关的严重不良反应。此外，2024年5月20日，君赛生物与上海第十人民医院妇产科程忠平主任团队在《BMC Medicine》杂志上发表了关于无需IL-2的TIL疗法联合PD-1在治疗晚期妇科癌症方面的创新研究成果。该研究共招募了16例患有晚期妇科癌症的患者并接受了TIL输注，研究者评估的客观缓解率为35.7%，疾病控制率为71.4%。

　　再如，上海第十人民医院妇产科开展的TIL细胞免疫疗法临床试验项目中，一位卵巢癌IV期、全身20多处转移、严重腹水，肿瘤标记物超标近200倍，肠道肿瘤压迫梗阻，无法进食的吴女士，在接受治疗后，免疫细胞回输仅两天就感觉整个人“焕然一新”，之后疾病症状显著改善，连续五个月肿瘤标记物CA125低于18单位/毫升(正常标准为低于35单位/毫升)。还有一位晚期宫颈癌患者，通过TIL回输治疗后数月来相关指标均正常，实现了肿瘤完全控制(CR)。

　　五、TIL细胞疗法的未来展望

　　尽管TIL细胞疗法在实体瘤治疗中取得了显著的进展，但仍面临一些挑战，例如，TIL细胞的制备过程较为复杂，需要专业的技术和设备支持;此外，TIL细胞疗法的费用相对较高，限制了其在一些地区的广泛应用，然而，随着技术的不断改进和成本的降低，TIL细胞疗法有望在未来成为实体瘤治疗的主流手段之一。

　　未来的研究方向可能包括：进一步优化TIL细胞的培养和扩增技术，提高TIL细胞的质量和数量;探索TIL细胞疗法与其他治疗方法(如免疫检查点抑制剂、化疗等)的联合应用，以提高治疗效果;此外，针对不同肿瘤类型和患者个体差异的精准治疗方案也将是未来研究的重点。

　　六、总结

　　TIL细胞疗法作为一种新兴的细胞免疫治疗技术，为实体肿瘤患者带来了新的希望，其独特的优势和显著的疗效使其在肿瘤治疗领域备受关注，随着技术的不断进步和临床应用的不断拓展，TIL细胞疗法有望为更多患者带来长期生存的可能。如果您有具体的关于TIL细胞疗法的问题，您可以随时咨询全球肿瘤医生网医学部。