CAR-NK细胞疗法治疗肠癌、白血病、淋巴瘤等癌种,缓解率超50%

　　肝癌作为亚洲第二大癌症相关死亡原因，仍然是中国的主要健康威胁。据统计，全球约40% 以上的肝细胞癌(HCC) 病例发生在中国，因此迫切需要寻求新的治疗方法，改善患者预后。

　　而近期(2024年12月)森蒂生物科技公司(Senti Biosciences)宣布其研发的一款新型CAR-NK疗法——SN301A，已在中国启动了针对肝细胞癌(HCC)患者的临床试验(NCT06652243)，并已完成了首例患者给药。

　　▲截图源自“BioSpace”

　　SN301A CAR-NK细胞疗法完成首例给药!肝细胞癌临床试验踏出关键一步

　　经工程化改造的NK细胞会靶向。该抗原在70%-90%的肝细胞癌(HCC)中呈现高表达状态，而在正常成人组织中则低表达或不表达。

　　而SENTI-301A是一款多臂、即用型的嵌合抗原受体自然杀伤(CAR-NK)细胞治疗候选产品，其细胞来源于健康供体，经工程化改造的NK细胞会靶向GPC3抗原;同时该产品搭载了特有的crIL-15基因回路，该回路能够同时刺激周围的免疫细胞，促进NK细胞的扩增和存活，增强其肿瘤杀伤能力，主要用于GPC3阳性肿瘤的治疗。

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　　目前，在中国进行的这项探索性临床试验，旨在评估SN301A治疗肝细胞癌(HCC)的安全性和初步抗肿瘤活性，让我们共同期待其结果。值得一提的是，除了肝癌，CAR-NK细胞疗法在多种血液肿瘤、结直肠癌等癌症的治疗中，也展现出了良好的疗效。

　　《柳叶刀》发布新型FT596 CAR-NK细胞疗法前沿成果:B细胞淋巴瘤客观缓解率超50%

　　近日，全球权威期刊《柳叶刀》，报道了一项“应用FT596(诱导性多能干细胞衍生的 CD19 定向CAR-NK细胞)，治疗复发或难治性B细胞例淋巴瘤”的1期首次人体试验(NCT04245722)结果。

　　本次研究共入组86例既往接受过至少一次全身治疗[既往接受过中位数为 4 种治疗(范围 1-11)]且没有治愈性治疗方案的复发或难治性B细胞淋巴瘤患者，将其分为两组，即单药治疗组(方案 A，n=18，仅接受FT596治疗)、联合治疗组(方案 B，n=68，接受FT596+利妥昔单抗联合治疗)。

　　结果显示：联合治疗组的患者观察到了 B 细胞淋巴瘤组织学的反应，客观缓解率(ORR)为 54%，完全缓解率(CR)为 37%。

　　其中，32 例大 B 细胞淋巴瘤(LBCL)患者的客观缓解率(ORR)为38%、完全缓解率(CR)为25%。

　　在 11 例除新生弥漫大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)以外的大 B 细胞淋巴瘤患者中，客观缓解率(ORR)为82%、完全缓解率(CR)为64%。

　　此外，曾接受过 CD19 靶向 CAR T 细胞疗法的患者的完全缓解率(CR)为 30%，所有患者在数据截止时(治疗开始后长达 26 个月)仍保持缓解。

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　　综上，FT596 作为单一疗法或与利妥昔单抗联合使用具有良好的耐受性，并在患有惰性和侵袭性淋巴瘤的患者中诱导了深度和持久的反应。

　　CD33 CAR-NK精准打击急性髓系白血病,完全缓解率高达60%

　　急性髓系白血病(AML)是成人中最为常见的急性白血病类型，患者的5年生存率仅为24%。对于复发性或难治性(R/R)患者而言，他们的预后情况更为严峻，5年生存率低于10%。因此，探索新的治疗策略迫在眉睫。

　　虽然嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法在急性淋巴细胞白血病(ALL)和淋巴瘤的治疗中展现出了良好的疗效，且目前已有多款CD19 CAR-T细胞疗法获批上市。然而，该疗法在R/R AML的应用中却受到了“脱靶”效应的制约，这种效应会引发严重的骨髓抑制，加之其制备时间长、费用昂贵等局限性，从而限制了它在临床上的广泛应用。

　　相比之下，CAR-自然杀伤(NK)细胞不仅具备抗肿瘤的作用，还具有更高的安全性和普适性。近期，一项关于“应用抗CD33 CAR-NK细胞治疗复发/难治性急性髓系白血病(AML)”的I期临床研究(NCT05008575)公布了令人瞩目的数据。

　　本次研究共纳入10例中位年龄为 42.5 岁(范围：18–65 岁)的复发性或难治性急性髓系白血病(R/R AML)患者入组，所有患者既往均接受过中位 5 线(范围：3-8 线)治疗，入组后在预处理方案后接受了一次或多次抗 CD33 CAR-NK 细胞输注。中位随访时间为 125 天(范围：45 至 258 天)。

　　结果显示：60%(6/10)的患者在CD33 CAR-NK治疗第 28 天，达到微小残留疾病阴性完全缓解 (MRD-CR)。

　　值得一提的是，其中1位桥接异基因造血干细胞移植的患者达到长期缓解，缓解时间长达258 天。中位无进展生存期 (PFS) 为 71.5 天(范围：44~258 天)，完全缓解患者的总生存期 (OS)长达 137 天(范围：50~258 天)(详见下图)。

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　　此外，该疗法安全性可控，入组患者在输注CD33 CAR-NK细胞后，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 或移植物抗宿主病 (GVHD)。

　　CD19 CAR-NK猛攻CD19阳性肿瘤,客观缓解率高达73%

　　近期MD安德森癌症中心组织了一项“应用靶向CD19的CAR转导的自然杀伤细胞(CD19 CAR-NK)，治疗CD19 阳性淋巴瘤”的临床研究(NCT03056339)，令人惊叹的数据已同步发表在《新英格兰杂志》中。

　　本次研究共入组11例中位年龄为 60 岁(范围，47~70 岁)的患有复发性或难治性 CD19 阳性癌症[包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤]患者，既往曾接受过中位 4 种疗法(范围，3~11 种)，但效果不理想。入组接受淋巴细胞清除化疗(氟达拉滨+环磷酰胺)后，接受了源自脐带血的 HLA 不匹配的抗 CD19 CAR-NK 细胞单次回输治疗。中位随访期为 13.8 个月(范围 2.8 ~20.0)。

　　结果显示：客观缓解率(ORR)达到73%(8例)，其中7例患者(包括3例慢性淋巴细胞白血病、4例淋巴瘤患者)达到完全缓解(CR)。

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　　值得一提的是，其中1 例发生 Richter 转化的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者(患者5)的高级别淋巴瘤完全缓解(CR)，在 CAR-NK 输注后 30 天进行的正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET-CT) 检查，未发现氟脱氧葡萄糖摄取的病变，但其继续出现血细胞减少，并伴有 CLL 的骨髓浸润(详见下图)，最终这例患者奇迹般达到完全缓解(CR)。

　　▼该患者CAR-NK细胞输注前后的FDG PET-CT、PET-CT对比

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　　CAR-NK为转移性结直肠癌带来生机,癌细胞和腹水量显著降低

　　NKG2DL在多种癌症中呈现过度表达的状态，已然成为肿瘤治疗的重要靶点之一。研究人员成功研发出一种针对NKG2D配体的新型CAR-NK细胞。这种新型细胞的作用机制在于，将针对NKG2DL的CAR导入NK细胞后，CAR能够与癌细胞上表达的配体相结合，进而直接激活NK细胞，最终显著提升细胞的抗肿瘤免疫能力。

　　一项关于“应用NKG2D CAR-NK细胞治疗结直肠癌”的临床研究表明，CAR-NK细胞在控制转移性结直肠癌患者的恶性腹水、降低肿瘤负荷等方面展现出了显著的临床成效。在本次研究中，共纳入了3例化疗难治性转移性结直肠癌患者，其中2例患者(患者1001、1002)伴有恶性腹水。这3例患者均以剂量递增的方式接受了多轮腹腔内CAR-NK细胞输注治疗。

　　结果显示：在基线(治疗前)、CAR-NK治疗后2周(患者1001)或4周(患者1002)，对这两例患者复查CT显示，他们的腹膜靶病灶均达到稳定状态(详见下图)。在治疗过程中，两例患者腹水中的癌细胞数量持续减少，最终在治疗结束时几乎无法检测到。特别值得注意的是，上皮细胞粘附分子(EpCAM)阳性癌细胞数量显著下降。

　　▼1001号患者CAR-NK治疗前，治疗2周后CT变化

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　　此外，计算机断层扫描(CT)成像显示，这两例患者的腹水量明显减少。其中1002号患者虽然在治疗前观察到大量腹水，但在4次CAR NK细胞治疗后，腹水量明显减少(详见下图)。

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　　除了腹水量有所减少外，1002 号患者的腹水外观也有了显著的改善。治疗前，该患者的腹水呈现乳白色;在接受 4 次腹腔注射 CAR - NK 细胞后，腹水逐渐变得清澈(详见下图)。这一明显的变化清晰地表明，CAR - NK 疗法在控制恶性腹水方面具备一定的临床治疗效果。

　　▼1002号患者在CAR-NK治疗前后的腹水外观变化

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　　小编寄语

　　NK细胞是一组独特的抗肿瘤效应细胞，具有独立于MHC的细胞毒性、细胞因子产生和免疫记忆等功能。这些属性使它们成为机体抗癌的第一道防线。而CAR工程的出现引领了细胞治疗领域的变革，经CAR修饰后的NK细胞，能更加精准的对抗肿瘤细胞，CAR-NK细胞在临床研究中具有广阔的应用前景，在治疗血液肿瘤及部分实体瘤中，展现了令人惊艳的初步疗效及安全性。小编也期望以NK细胞强大的抗肿瘤谱系为基础的CAR-NK细胞可以早日获批上市，为血液肿瘤及实体瘤治疗带来更多突破性进展。

　　如果您对目前的治疗方案存疑，或想寻求CAR-NK细胞、NK细胞、CAR-T细胞获国内外其他抗癌新技术的帮助，可咨询全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Ghobadi A,et al.Induced pluripotent stem-cell-derived CD19-directed chimeric antigen receptor natural killer cells in B-cell lymphoma: a phase 1, first-in-human trial[J]. The Lancet, 2025, 405(10473): 127-136.

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02462-0/abstract

　　[2]Huang R,et al.Safety and efficacy of CD33-targeted CAR-NK cell therapy for relapsed/refractory AML: preclinical textareauation and phase I trial[J]. Experimental Hematology & Oncology, 2025, 14(1): 1.

　　https://ehoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40164-024-00592-6

　　[3]Liu E,et al.Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(6): 545-553.

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910607

　　[4]Xiao L,et al.Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients. Mol Ther. 2019 Jun 5;27(6):1114-1125.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6554529/#mmc1

　　[5]https://www.biospace.com/press-releases/senti-bio-announces-first-patient-dosed-in-clinical-trial-of-sn301a-in-hepatocellular-carcinoma-in-collaboration-with-celest-therapeutics