树突状细胞免疫疗法,癌症治疗的前沿技术

　　一、树突状细胞:免疫系统的"情报官"与"指挥官"

　　树突状细胞(Dendritic Cells，简称DC)，这一名称源自其成熟时伸出的众多树突样或伪足样突起，它们如同免疫系统中的“情报官”与“指挥官”，在免疫应答的启动和调控中发挥着至关重要的作用。

　　起源与分化

　　树突状细胞起源于骨髓中的造血干细胞，经过复杂的分化与成熟过程，最终成为功能强大的专职抗原提呈细胞(APC);未成熟的树突状细胞主要存在于外周组织中，具有强大的抗原摄取和加工能力，一旦受到病原体感染、炎症信号或其他刺激，它们会迅速成熟，迁移到外周淋巴器官，将抗原信息传递给T细胞等免疫细胞，从而启动免疫应答。

　　分布与类型

　　树突状细胞广泛分布于全身各组织和器官，包括皮肤、呼吸道、胃肠道等黏膜组织，以及脾脏、淋巴结等淋巴器官。根据其发育途径和功能特点，树突状细胞可分为髓系树突状细胞(mDC)和浆细胞样树突状细胞(pDC)等亚群;此外，根据组织分布和功能的差异，还可进一步细分为朗格汉斯细胞、间质树突状细胞等多种类型，以适应局部免疫防御的需要。

　　主要功能

　　树突状细胞的主要功能包括抗原提呈、激活T细胞和免疫调节。它们能够高效地摄取、加工和提呈抗原，通过抗原肽-MHC分子复合物与T细胞受体(TCR)的特异性结合，为T细胞的活化提供第一信号;同时，树突状细胞还能表达共刺激分子，如B7-1(CD80)、B7-2(CD86)等，为T细胞的活化提供第二信号，使T细胞能够充分活化和增殖，从而启动特异性免疫应答;此外，树突状细胞还能分泌多种细胞因子和趋化因子，调节免疫细胞的迁移、增殖和分化，维持免疫系统的平衡与稳定。

　　二、树突状细胞免疫疗法的原理

　　树突状细胞免疫疗法，正是基于树突状细胞在免疫系统中的独特地位和功能，通过体外培养、负载肿瘤抗原的树突状细胞回输到患者体内，诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫反应，从而达到治疗肿瘤的目的。

　　树突状细胞免疫疗法的核心在于利用树突状细胞的抗原提呈和T细胞激活能力，将肿瘤抗原精准地传递给免疫系统，激活抗肿瘤T细胞免疫应答。具体来说，医生会从患者体内提取树突状细胞，在体外进行培养并负载肿瘤抗原，使其成为具有强大抗肿瘤活性的“超级战士”;然后，将这些经过改造的树突状细胞回输到患者体内，它们会迅速迁移到淋巴结等免疫器官，将肿瘤抗原信息传递给T细胞等免疫细胞，从而启动特异性抗肿瘤免疫应答。

　　三、树突状细胞免疫疗法的应用

　　近年来，树突状细胞免疫疗法在多种癌症的治疗中取得了令人瞩目的成果，以下是一些具有代表性的研究项目和临床试验案例：

　　胶质母细胞瘤

　　2024年7月25日，《Cancer Immunology Research》刊登了一篇题为“Machine Learning–Directed Conversion of Glioblastoma Cells to Dendritic Cell–like Antigen-Presenting Cells as Cancer Immunotherapy”的研究论文，该研究利用AI技术将胶质母细胞瘤细胞转化为树突状细胞样抗原递呈细胞，从而识别癌细胞并指挥其他免疫细胞杀死肿瘤细胞。在胶质母细胞瘤小鼠模型中，这种方法将生存率提高了75%;此外，DC疫苗DOC1021在治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)的1期试验中也取得了显著成效，可评估患者的一年生存率为88%，其中1例GBM患者存活了两年多，有4例患者全都存活了15个月以上，其中2例在20.3个月和17.5个月时仍然存活。

　　图源:参考资料[1]

　　图源:参考资料[1]

　　胰腺癌

　　2024年7月1日，《Journal of Clinical Oncology》发表了题为“Dendritic Cell–based Immunotherapy in Patients With Resected Pancreatic Cancer”的研究报告，该研究显示，基于树突状细胞(DC)辅助免疫疗法在标准护理全身治疗后切除的胰腺癌患者中具有巨大潜力;28例患者进入II期扩展队列，结果显示2年无复发生存率(RFS)为64%，2年总生存率(OS)为83%;其中1例患者在接受远端胰腺和脾脏切除术、辅助化疗和DC治疗后，因孤立的肺转移接受了肺叶切除术，截至目前，患者胰腺切除术后已经存活了57个月，将近5年;距肺叶切除术后已经存活了22个月，且仍未复发。

　　图源:参考资料[2]

　　胃癌

　　2022年6月，《npj Precision Oncology》期刊报告了1例胃癌患者在接受DC疫苗Neo-MoDC联合纳武单抗后实现持久反应的病例，该患者于2017年7月被诊断为胃癌，在手术以及化疗后治疗无效后接受Neo-MoDC疫苗联合纳武单抗治疗;联合治疗2周后，患者恶性腹水消失，锁骨上淋巴结转移体积缩小约30%;2个月后，所有转移性淋巴结的短轴缩小至< 10 mm，同时，卵巢转移瘤的长径减少20%。初次接种疫苗后的第231天，所有病变完全消退;联合治疗第389天的CT扫描显示卵巢转移瘤也完全消失;截至2021年10月，患者肿瘤消失持续超25个月。

　　图源:参考资料[3]

　　尿路上皮癌

　　2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)中公布了MASCT-I治疗转移性尿路上皮癌的I期试验(NCT03034304)的最新研究结果，MASCT是一种结合树突状细胞(DC)和自体T细胞的免疫治疗方法，活性成份包括负载15种肿瘤相关抗原的成熟自体树突状细胞(简称“DC细胞”)和上述DC细胞活化扩增的自体效应T淋巴细胞(简称“T细胞”)，该试验共纳入39例尿路上皮癌患者，结果显示MASCT-I单药治疗的总生存期(OS)达到41.2个月，即患者生存超过3年;有9例患者接受MASCT-I联合卡瑞利珠单抗治疗，55.6%的患者实现无进展生存2年，71.8%的患者缓解时间达到4年;2例患者无进展生存期(PFS)超过43个月，即无进展生存超3.5年。

　　其他相关研究

　　复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授团队的研究发现，名为“CCL19+树突状细胞”的细胞亚群在三阴性乳腺癌免疫治疗中发挥关键作用，通过外周血等采集相关信息的无创液体活检，可实现简便、无创、快速、低成本的免疫治疗患者无创监测。

　　加州大学洛杉矶分校的研究显示，抗CTLA-4免疫疗法可显著提高患有胶质母细胞瘤的小鼠的存活率，其依赖于 CD4+T 细胞浸润大脑，触发小胶质细胞对肿瘤的破坏活动。

　　中山大学中山医学院周兴旺教授团队的研究发现，同源重组双基因敲除改造的减毒弓形体能够抑制胰腺导管癌细胞接种的小鼠皮下肿瘤生长，且和PD-1抗体联用时抗肿瘤效果明显提高。

　　四、树突状细胞免疫疗法的优势与挑战

　　优势

　　1.个性化治疗：树突状细胞免疫疗法可以根据患者的具体病情和肿瘤抗原制定个性化的治疗方案，提高治疗的针对性和有效性;

　　2.安全性高：与传统的化疗和放疗相比，树突状细胞免疫疗法具有更低的副作用和更高的安全性;

　　3.持久疗效：通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤，树突状细胞免疫疗法可以实现持久的抗肿瘤效果，甚至在某些情况下实现肿瘤的完全消退。

　　挑战

　　1.技术难度：树突状细胞免疫疗法的制备过程复杂，需要高精尖的技术和设备支持;

　　2.成本高昂：由于制备过程复杂且个性化程度高，树突状细胞免疫疗法的治疗成本相对较高;

　　3.疗效评估：目前对于树突状细胞免疫疗法的疗效评估尚缺乏统一的标准和方法，需要进一步的研究和探索。

　　五、未来展望

　　随着科技的不断进步和全球科研合作的加强，树突状细胞免疫疗法在癌症治疗中的应用前景越来越广阔，未来，我们可以期待以下几个方面的发展：

　　技术优化：通过不断优化制备过程和技术参数，提高树突状细胞免疫疗法的制备效率和治疗效果;

　　联合治疗：探索树突状细胞免疫疗法与其他治疗方法的联合应用，如化疗、放疗、靶向治疗等，以实现更好的治疗效果;

　　扩大适应症：将树突状细胞免疫疗法的应用范围扩大到更多的癌症类型和阶段，为更多的患者带来希望;

　　个性化定制：利用基因测序和生物信息学等先进技术，实现树突状细胞免疫疗法的个性化定制，提高治疗的针对性和有效性。

　　六、总结

　　树突状细胞免疫疗法作为癌症治疗领域的一颗璀璨新星，正以其独特的优势和潜力引领着医学界的深刻变革，虽然目前仍面临一些挑战和困难，但随着科技的不断进步和全球科研合作的加强，我们有理由相信，击败癌症的梦想一定会成为现实，如果您有更多更具体的想了解关于树突状细胞疗法的问题，欢迎咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　参考资料

　　1、https://www.diakonosoncology.com/wp-content/uploads/2024/04/DIAKONS_AACR-poster-2024-final.pdf

　　2、https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.02585

　　3、https://www.nature.com/articles/s41698-022-00279-3