NK细胞疗法破解肺癌、卵巢癌、血癌等无解难题,生存超十年

　　近日，贝斯生物(baseTherapeutics)宣布，其自主研发的全球首个碱基编辑通用型NK细胞产品——NK510细胞注射液已获得中美两国的新药IND批准。继2024年10月，获得中国药品监督管理局药品审评中心(NMPA)的IND批准后;2024年12月5日，其新药IND再次获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，拟用于晚期实体瘤的治疗。

　　NK510是一款通用型NK细胞疗法产品，利用贝斯生物专有的Accubase®零脱靶碱基编辑系统(全球唯一以蛋白质形式提供的碱基编辑系统)，实现对NK细胞关键基因的精准、安全编辑，编辑效率超过90%。这进一步增强了NK510对肿瘤微环境内激活和抑制信号的精准评估能力，从而优化其抗肿瘤反应，达到克服癌细胞免疫逃逸、特异性识别和杀伤癌细胞的双重效果，攻克了同种异体NK细胞产品扩增率低、转染效率低等世界性难题。

　　NK510注射液此次获得中美两国的双重批准，标志着癌症免疫治疗的一个重要里程碑。它不仅能克服癌细胞的免疫逃避，还能特异性地靶向和杀死癌细胞，在体外和体内实验中均表现出强大的抗肿瘤活性和肿瘤靶向能力，预示着全球癌症治疗方法将迎来新一轮变革浪潮!

　　▲截图源自“BioSpace”

　　NK细胞筑造人体首道抗癌防线,开辟抗癌新路径

　　自然杀伤细胞(Natural Killing cells，简称NK细胞)是来源于淋巴细胞的先天免疫细胞，同时也是至关重要的先天免疫淋巴细胞，在抗肿瘤进展的先天免疫反应中起着不可或缺的作用，主要通过产生细胞因子和趋化因子来裂解病毒肿瘤细胞，是公认的人体抗癌、抗感染的第一道防线!

　　研究表明，NK 细胞能够凭借其先天监视机制，高效靶向那些成功逃避 T 细胞检测的细胞;同时与同种异体 T 细胞(特别是同种异体 αβ T 细胞，例如通用 CAR-T 疗法)相比，NK 细胞诱发移植物抗宿主病 (GvHD)的可能性较低(详见下表)。

　　▼NK细胞治疗与T细胞治疗的比较及其临床意义

　　▲数据源自“Science”，医学部整理汇总

　　近二十年来，NK细胞疗法逐渐成为白血病颇具潜力的治疗手段，它具备安全性更高、适用范围更广等突出优势，并且在实体瘤治疗领域同样适用。下，有超过 100 项临床研究正在开展，研究对象涵盖源自多种不同来源的 NK 细胞。特别值得一提的是，在乳腺癌、肝癌、消化道肿瘤等实体瘤的治疗方面，临床结果令人振奋，为实体瘤以及血液肿瘤患者带来了新的曙光!

　　▼泛癌症范畴内，NK细胞治疗的癌症类型

　　▲图源“cell”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　好消息是，NK细胞疗法终于启动临床招募了。国内患者现可通过医学部，进行初步评估。

　　癌症不再无解!NK细胞打破治疗瓶颈,精准狙击实体瘤及血液肿瘤

　　自体造血细胞移植后复发难治性血癌患者,NK-92细胞治疗后生存超10年

　　除了实体瘤外，NK细胞治疗血液肿瘤的效果依然抗打!一项“应用NK-92细胞，治疗自体造血细胞移植后复发的难治性血液系统恶性肿瘤”的I期临床研究结果惊艳!

　　本次共入组12例因复发/难治性疾病接受自体造血细胞移植(AHCT)后复发的血液肿瘤患者，包括5例多发性骨髓瘤、5例非霍奇金淋巴瘤、2例霍奇金淋巴瘤，中位年龄为 59 岁(范围：42-67 岁)。所有患者在 AHCT 后均出现疾病复发或进展的证据，从 AHCT 后复发/进展到接受第一次 NK-92 输注的中位时间为 54 个月(范围为 6-128 个月)。入组后接受NK-92细胞治疗的周期数为 1-6 个周期，中位数为 3 个周期。

　　结果显示：12名患者中有5名出现临床反应，其中2例患者(霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤)奇迹般获得完全缓解(CR)，2例患者有轻微反应，1例患者在试验中出现临床改善。中位生存期为 25.6 个月(范围：1.1~127.9 个月)。

　　值得一提的是，其中一位60岁患霍奇金淋巴瘤(结节硬化亚型)的男性患者(患者03)，治疗后存活长达10 年!既往曾接受过GDP 挽救性化疗(吉西他滨、地塞米松、顺铂)、自体造血细胞移植(AHCT)、沙利度胺+长春花碱、吉西他滨单药治疗等，但病情仍进展，并出现腋窝和腹股沟淋巴结肿大，治疗前CT扫描显示，双侧腋窝淋巴结肿大，最大的淋巴结长轴为 2.5 cm，此外还有小的肠系膜和主动脉旁淋巴结(1 cm)(详见图2A)。此时临床已经没有适合他的其他疗法了，遂入组接受了5个周期的NK-92治疗。

　　结果显示：在第一周期第23天的中期评估中，病情稳定，最大的腋窝淋巴结略有缩小。3个周期结束时的影像学显示，该患者的一些淋巴结缩小(详见图2B)。虽然在5 个周期结束时，影像学显示淋巴结略有肿大(详见图2C);但在接下来的24个月内，所有疾病部位均得到缓解(详见图2D、图2E)。大约1年后，该患者因皮肤带状疱疹感染的急性播散性脱髓鞘性脑脊髓炎，而接受类固醇治疗。在接受类固醇治疗并在 6 个月内缓慢减量后，他的神经系统完全康复。在停止任何抗癌治疗后，他一直处于临床和放射学缓解状态，在参加本次试验10年后的最近一次随访中，他无症状且未检测到疾病。

　　▼03号患者NK-92细胞治疗前后的连续CT扫描对比

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　　注：

　　①图A：NK-92治疗前的CT图像;

　　②图B：NK-92治疗3个周期的CT图像;

　　③图C：NK-92治疗5个周期的CT图像;

　　④图D：NK-92治疗2年后的CT图像;

　　⑤图E：NK-92治疗5年的长期随访中，肠系膜淋巴结外观。

　　NK细胞联合西妥昔单抗:晚期非小细胞肺癌的放化疗替代方案,生存时间及生活质量显著提升

　　广州复大肿瘤医院进行的一项研究(NCT02845856)显示，NK细胞疗法有助于延长晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存期，研究还发现，NK细胞联合可作为晚期NSCLC患者放化疗的替代治疗方案，该结果同步发表在《美国癌症研究杂志》中。

　　本次研究共入组54例晚期EGFR过表达的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，将其分为两组，即A组(NK细胞联合西妥昔单抗治疗，n=27)、B组(单独使用西妥昔单抗治疗，n=27)。结果显示如下：

　　1、缓解情况：根据RECIST评价，A组临床有效率优于B组(P< 0.05)。在A组(即NK细胞联合治疗组)中，4例患者达到部分缓解(PR)，17例患者达到病情稳定(SD)。

　　2、生活质量：A组患者免疫功能及生活质量(QOL)改善显著，治疗后A组KPS评分提高≥10分占74.7%，B组为51.9%(P< 0.05)。具体表现为：治疗前卡诺夫斯基功能状态(KPS)评分分别为73.7±6.4(A组)、72.8±7.5(B组)。治疗3个月后，KPS评分分别为82.96±13.03(A组)、75.78±14.83(B组)。

　　3、中位总生存时间(OS)：A组患者生存时间长于B组，中位OS分别为9.5个月(A组) vs 7.5个月(B组)(详见下图)。

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　　4、中位无进展生存时间(PFS)：A组患者无进展生存时间长于B组，中位PFS分别为6个月(A组) vs 4.5个月(B组)(详见下图)。

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　　值得一提的是，其中一位53岁患IVA期非小细胞肺癌的男性患者，在NK细胞联合西妥昔单抗治疗后，肿瘤显著缩小。CT扫描显示：该患者右肺肿瘤从治疗前的3.5×3.5 cm，治疗后显著缩小至1.7×1.3 cm(详见下图)。

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　　注：红色箭头表示肿瘤。

　　NK细胞联合WT1-DC疫苗+纳武单抗,晚期卵巢癌伴全身多发性转移病灶明显缩小,腹水消失

　　世界知名医学科学杂志《Cureus》近期报道了一个“晚期卵巢癌伴全身多发性转移患者，经NK细胞+WT1-DC疫苗+纳武单抗联合治疗后，全身多处癌症明显减少，腹水消失”的案例!

　　本例患者是一位30岁左右的女性，生下二胎6个月后，突然出现腹水。确诊为IV期子宫内膜癌(图1A)。全身PET-CT提示伴全身转移，包括双侧卵巢癌、腹膜播散、肝多发转移、骨转移、肺转移。确诊当天腹部CT扫描提示大量腹水(图2A)。患者按常规治疗方案开始仅进行化疗，但医生判断预后不佳，遂开始同时进行免疫细胞治疗。经过化疗(紫杉醇+卡铂AUC5)+多轮WT1(是一种常见的癌症抗原，在各种类型的癌症中均有高表达)-DC(树突状细胞疫苗疗法)+高活性NK细胞治疗后，结果显示如下：

　　1、肿瘤体积明显缩小：治疗前PET-CT显示，该患者存在原发性卵巢癌病灶，以及肝脏、肺部、腹膜等多处转移灶(详见图1A)。NK细胞+WT1-DC疫苗+纳武单抗联合治疗第142天，PET-CT显示原发性肿瘤明显缩小，肺转移灶及腹膜播散灶消失，肝转移灶明显缩小(详见图1B)。由于肿瘤明显缩小，患者计划考虑进行原发肿瘤根治性切除术。

　　图1 该患者治疗前后PET-CT对比

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　　注：

　　①图1A(治疗前PET-CT)：可见原发性卵巢癌，以及肝脏、腹膜、肺等多处转移灶(黑色箭头)。

　　②图1B(治疗第142天PET-CT)：显示原发性肿瘤明显缩小，肺转移灶及腹膜播散灶消失，肝转移灶缩小。白色箭头-表示腹股沟区接种树突状细胞疫苗后出现的炎症反应。

　　2、腹水明显减少：NK细胞治疗前，可见大量腹水(详见图2A);NK细胞治疗期间腹水明显减少。第56天腹部CT提示，该患者腹水较确诊时明显减少，肝转移灶缩小(详见图2B)。NK细胞治疗后腹水明显减少，这表明NK细胞疗法显著减少了腹膜播散。

　　图2 该患者NK细胞治疗前后腹部CT对比

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　　注：

　　①图2 A：确诊时腹部CT，可见大量腹水(*)。白色箭头表示肝转移。

　　②图2 B：确诊后第56天腹部CT，提示腹水明显减少，肝转移灶也缩小。

　　3、肿瘤标志物下降：第三次NK细胞治疗后，癌胚抗癌(CEA)、CA125(糖类抗原125)明显下降，腹围明显减小(图4)。在开始DC疫苗治疗后，CEA下降，而CA125反而升高,这表明肿瘤的性质随着治疗而改变。但是，由于开始使用树突状细胞疫苗后腹水仍然明显，并且血液测试中的NK活性较低，因此在治疗中添加高活性NK细胞疗法。每次注射NK细胞时发热都高于40℃，这表明注射的NK细胞在体内产生了免疫反应。

　　▼肿瘤标志物变化

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　　4、无严重不良反应：整个治疗期间，该患者除注射树突状细胞疫苗或NK细胞引起的发热外，未出现其他副作用。

　　总之，该病例表明，无论是化疗和免疫疗法联合产生的作用，还是各种免疫细胞疗法的联合使用，都能为那些预后极差且标准治疗选择较少的患者，提供有益的临床效果。

　　小编寄语

　　NK细胞可在第一时间发现并启动人体的免疫防御机制，及时发现并将癌细胞扼杀在“摇篮”里，是公认的抗癌第一道防线。多项临床研究也表明，NK 细胞疗法具有很高的安全性和有效性，可以实现强效、通用和现成的免疫细胞疗法的前景，克服 CAR-T 疗法的部分缺点，是抗癌疗法中冉冉升起的新星!

　　小编也希望通过这篇文章能让更多病友，了解到NK细胞疗法的前沿进展及其在实体瘤和血液肿瘤中的应用，为广大癌友带来新的希望与选择!如果您对现有治疗方案不满意，或想寻求NK细胞疗法、CAR-NK疗法等抗癌新技术的帮助，可将治疗经历、近期病理检查报告、出院小结等，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]Wu D,et al.Natural killer cell therapy: the key to tackle the bottleneck of cell therapies against solid tumor?[J]. Science Bulletin, 2025.

　　https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927324009861

　　[2]Tang F,et al.A pan-cancer single-cell panorama of human natural killer cells[J]. Cell, 2023, 186(19): 4235-4251. e20.

　　https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00849-8#

　　[3]Williams BA,et al.A phase I trial of NK-92 cells for refractory hematological malignancies relapsing after autologous hematopoietic cell transplantation shows safety and evidence of efficacy. Oncotarget. 2017 Jul 12;8(51):89256-89268.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5687687/

　　[4]Liang S,et al.Cetuximab combined with natural killer cells therapy: an alternative to chemoradiotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Am J Cancer Res. 2018 May 1;8(5):879-891.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5992505/

　　[5]Nagai H,et al.Late-Stage Ovarian Cancer With Systemic Multiple linkstases Shows Marked Shrinkage Using a Combination of Wilms' Tumor Antigen 1 (WT1) Dendritic Cell Vaccine, Natural Killer (NK) Cell Therapy, and Nivolumab[J]. Cureus, 2024, 16(3).

　　https://www.cureus.com/articles/239260-late-stage-ovarian-cancer-with-systemic-multiple-linkstases-shows-marked-shrinkage-using-a-combination-of-wilms-tumor-antigen-1-wt1-dendritic-cell-vaccine-natural-killer-nk-cell-therapy-and-nivolumab#!/

　　[6]https://www.biospace.com/press-releases/the-worlds-first-base-edited-nk-cell-therapy-receives-ind-approval-in-both-china-and-the-u-s