γδT细胞治疗血癌、胰腺癌等为患者带来一线生机,无复发生存超3年

　　2024年6月13日，在第49届欧洲血液学协会(EHA)年会上，公布了一款名为“INB-100”的抗癌新星γδ T细胞疗法的卓越临床数据，全部入组患者在接受γδ T细胞治疗后均存活，完全缓解率高达100%，且完全缓解状态持续长达1年之久!而既往接受造血干细胞移植等传统治疗的患者，一年内复发率则高达50%。

　　更为惊喜的是，其中3例高危白血病患者已经无癌生存35个月以上(近3年)!本研究首次证明了单倍体匹配同种异体或供体衍生细胞疗法，在365天内的体内扩增和持久性!为高危或复发性AML和其他血液系统恶性肿瘤患者提供了持久的无复发生存期，这对恶性肿瘤患者而言，无疑是巨大的福音。

　　其实除了血液肿瘤外，γδ T细胞疗法在治疗胰腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、肝细胞癌等实体瘤方面，也展现出了良好的疗效，是当之无愧的“抗癌新锐”!

　　INB-100:白血病新武器,完全缓解率高达100%

　　INB-100是一种来自健康供体的同种异体γδ T细胞，利用基因工程技术在体外扩增并激活后，再回输到患者体内，以有效识别和消灭肿瘤细胞的新型细胞疗法。

　　INB-100的1期临床试验(NCT03533816)中，纳入10例可评估疗效的高风险及复发的急性髓系白血病(AML)患者，入组接受造血干细胞移植+INB-100 γδ T细胞治疗。

　　结果显示：全部10例患者达到完全缓解(CR)，CR率高达100%!且完全缓解状态持续1年之久。其中3例高危疾病患者保持35个月以上的肿瘤无复发状态，最长无复发生存期>3年(详见下图)。

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　　γδ T细胞:肿瘤免疫治疗的新晋明星

　　γδ T细胞是一类天然免疫T细胞，同时也是T淋巴细胞的一个特殊亚群，因其T细胞受体(TCR)中的γ和δ链而得名，处于适应性免疫系统和先天免疫系统之间的过渡状态。

　　成熟的γδT细胞在皮肤、消化道、呼吸道、生殖道等上皮黏膜组织中含量丰富，而这些部位正是各种实体肿瘤的高发部位。虽然γδT细胞在所有免疫细胞中占比较小，约占人类外周血单核细胞(PBMC)中T细胞的1%~5%。但近年该细胞疗法却在癌症免疫治疗领域引起了广泛关注，原因如下：

　　1、γδ T细胞是作为先天免疫和适应性免疫之间的管道，可引发强大的抗肿瘤反应，为癌症治疗领域带来了新的希望与选择!

　　2、γδT细胞可不受主要组织相容性复合体(MHC)限制，直接识别肿瘤相关抗原，实现对肿瘤细胞的快速直接杀伤。

　　3、γδT细胞具有很强的细胞毒性，可对大多数肿瘤细胞发挥细胞毒作用，同时又有很高的安全性，因此被视为一种很好的癌症替代治疗方法。

　　4、γδT细胞没有自体限制，可来自健康供体，扩增过程简单，在体外具有强大的杀伤功能，因此，被认为是免疫治疗的最佳候选细胞之一。

　　γδT细胞体外免疫治疗过程

　　首先，抽取健康供体的外周血，分离γδT细胞;

　　其次，利用基因工程技术，在体外扩增并激活。天然未修饰的γδT细胞同种疗法是选择性扩增Vδ1、Vδ2细胞;而修饰的同种疗法包括CAR-γδT细胞、基因编辑化疗耐药γδT细胞、γδ TCR-T细胞、抗体偶联γδT细胞。

　　最后，将制备好的γδT细胞，回输到患者体内，以识别并杀伤肿瘤细胞(详见下图)。

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　　想寻求γδT细胞等国内外新兴抗癌新技术帮助的病友，可将近期病理报告、治疗经历、出院小结等资料汇总，病提交至医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。

　　γδT细胞联合不可逆电穿孔,胰腺癌病灶大面积坏死

　　根据美国癌症联合委员会(AJCC)标准，约40%的胰腺癌(PDAC)患者(III期)被诊断为局部晚期胰腺癌(LAPC)。目前局部晚期胰腺癌(LAPC)的标准治疗方法是以吉西他滨为基础，联合或不联合放射治疗，但预后不理想，中位总生存期(OS)仅为9～11个月。此外，FOLFIRINOX化疗虽然延长了患者的生存期，但化疗的高毒性和不良事件(AE)发生率限制了其应用;而局部消融治疗也在LAPC的治疗中发挥了重要的作用，但该技术对邻近器官和血管的热损伤却不容小觑。因此迫切需要寻求对延长LAPC患者生存期安全有效的新型治疗方法，而近年来以γδT细胞为代表的免疫细胞疗法，逐渐成为胰腺癌的新型有效的治疗策略之一。

　　近期一项“应用同种异体γδT细胞联合不可逆电穿孔(IRE)，治疗胰腺癌”的临床研究(NCT03180437)取得了惊人的疗效。其中不可逆电穿孔(IRE)是一种新的、非热的、微创的技术，已被FDA和CFDA批准用于治疗局部晚期胰腺癌(LAPC)，可通过短时间的高压电脉冲，导致肿瘤细胞死亡，且不损伤血管和神经。而NKG2D受体在γδT细胞识别和杀伤肿瘤细胞中，起着重要作用。

　　该研究共入组62例局部晚期胰腺癌(LAPC)患者，将其随机分为两组，即A组(n=30，接受IRE+γδT细胞治疗)、B组(n=62，仅接受IRE治疗)。结果显示如下：

　　1、中位总生存期(OS)：A组患者的总生存期优于B组患者，中位OS分别为14.5个月(A组，即联合治疗组) vs 11个月(B组)，详见下图。

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　　2、中位无进展生存期(PFS)：中位PFS分别为11个月(A组，即联合治疗组) vs 8.5个月(B组)，显然，A组患者的中位无进展生存期明显优于B组患者，详见下图。

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　　经典案例分析

　　值得一提的是，其中一位代表性患者在接受不可逆电穿孔(IRE)+γδ T细胞治疗3个月后，CT增强扫描显示，胰腺颈部和体部病变从治疗前的5.4 cm × 4.1 cm;在治疗3个月后，缩小至5.3 cm× 4.0 cm，且肿瘤大面积坏死(n=1)，详见下图。

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　　注：

　　①图a：IRE治疗前，CT增强图像示例，胰腺颈部和体部有一个增强病灶(红色箭头)。

　　②图b：将两个IRE电极插入肿瘤。

　　③图c：IRE+γδ T治疗3个月后，CT扫描显示病变缩小，大面积坏死。

　　小编寄语

　　γδT细胞大量存在于上皮黏膜组织中，具有强大的肿瘤靶向细胞毒作用，且不受MHC限制，基于该细胞的免疫治疗受到全世界的关注，相关产业也迅速发展，加速了其临床应用。如今γδT细胞研究发展势头强劲，预计未来几年临床试验数量将大幅增加。小编也期望随着研究人员对γδT细胞的特性和功能进行更广泛、更深入的基础研究，能够进一步扩大这一神秘而重要的淋巴细胞群的应用范围，造福更多的癌症患者!值得一提的是，如今我国也有多款关于γδT细胞的临床研究正在如火如荼的进行中，针对多类癌种。对目前治疗方案不满意，或想寻求γδT细胞、CAR-T细胞等国内外新型抗癌疗法帮助的患者，可将近期影像学及病理检查报告、出院小结、治疗经历等资料，提交至医学部，进行详细评估。

　　参考资料

　　[1]Zhao Y,et al.γδ T cells: Major advances in basic and clinical research in tumor immunotherapy[J]. Chinese Medical Journal, 2024, 137(01): 21-33.

　　https://journals.lww.com/cmj/fulltext/2024/01050/___t_cells__major_advances_in_basic_and_clinical.4.aspx

　　[2]Lin M,et al.Irreversible electroporation plus allogenic Vγ9Vδ2 T cells enhances antitumor effect for locally advanced pancreatic cancer patients[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2020, 5(1): 215.

　　https://www.nature.com/articles/s41392-020-00260-1

　　[3]https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/4853/505540/Inb-100-A-Pilot-Study-of-Donor-Derived-Ex-Vivo