多款肿瘤疫苗相继问世,打破实体瘤治疗困境

　　目前，癌症治疗的难点之一是，如何让机体的免疫系统，精准识别并靶向癌变细胞。而癌症疫苗是一种通过激活机体免疫系统，来识别及对抗癌细胞，从而达到预防肿瘤复发、生长或转移等目的的一种治疗方法。除了预防性人乳头瘤病毒(HPV)疫苗(宫颈癌疫苗)外，临床上所说的癌症疫苗，大多指的是治疗性癌症疫苗，有望打破肺癌、胰腺癌、胃癌等多款实体瘤的难治性困境，为身陷绝境的患者带来新的希望与选择!

　　古巴肺癌疫苗:5年生存率从0飙升至23%

　　CIMAvax-EGF是由古巴研发的由重组人EGF(表皮细胞生长因子)、P64(来自脑膜炎奈瑟菌的重组蛋白)组成的一款治疗性疫苗，针对非小细胞肺癌(NSCLC)。癌细胞的生长与扩散离不开EGF的滋养，该疫苗主要是通过耗竭体内循环EGF水平，从而将依靠EGF滋养的癌细胞“活活饿死”，最终实现抗癌的目的。CIMAvax-EGF继2014年获古巴国家药品和医疗器械控制中心(CECMED)批准后，又相继在秘鲁、波斯尼亚、阿根廷、黑塞哥维那、哥伦比亚等国获批使用。好消息是，中国患者目前无需出国，现可通过医学部，向古巴医疗部门申请肺癌疫苗，以延长生存期，提高生活质量!

　　世界权威医学杂志《肿瘤防治杂志(Front Oncol)》，报道了“CIMAvax-EGF治疗晚期非小细胞肺癌，Ⅲ期惊艳的临床研究数据”。本次共入组405例一线化疗后的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，将其随机分为两组，即疫苗接种组(接种CIMAvax-EGF疫苗)、对照组(接受支持性治疗)。结果显示如下：

　　1、中位总生存期(OS)：疫苗接种组患者的中位总生存期(OS)达到12.43个月，而对照组仅为9.43个月。

　　2、生存率：2年生存率达到37%(疫苗接种组)vs 20%(对照组);而5年生存率则为23%(疫苗接种组)vs 0%(对照组)。显然，CIMAvax-EGF疫苗接种组患者的长期生存率明显高于对照组。

　　其中2例代表性的患者，在CIMAvax-EGF治疗前后的CT变化(详见下图)，能更直观地展示该疫苗对非小细胞肺癌的长期控制效果。

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　　此外，NSCLC患者的预后还与癌症的病理分型、血清EGF浓度有关：

　　①癌症病理分型：HR 0.524(鳞状细胞癌) vs HR 0.835(腺癌)。显然，鳞状细胞癌患者的生存获益更高，这可能与鳞状组织学中，野生型EGFR表达较高有关。

　　②鳞状细胞癌：EGF水平>870 pg/ml的患者，其绝对生存期增加为5个月(详见下图)。显然，血清EGF浓度高的患者生存优势更大。

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　　mRNA疫苗-BNT122:中位RFS长达13.4个月

　　BNT122(自体cevumeran、RO7198457)是一款个体化新抗原mRNA疫苗，可编码超过20种的特异性新抗原，从而用于治疗胰腺导管腺癌(PDAC)，以降低胰腺癌的复发风险、延长患者的生存时间。

　　BNT122治疗胰腺导管腺癌的Ⅰ期临床研究，共入组28例既往接受过手术治疗的患者，除了接种BNT122疫苗外，部分患者还接受了阿替利珠单抗(Atezolizumab)、改良版四药化疗方案(mFOLFIRINOX，包括亚叶酸、奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶)治疗。

　　结果显示，8例无应答患者的中位无复发生存时间(RFS)达到13.4个月。值得一提的是，其中1例患者(29号患者)的血清CA19-9水平有所升高，虽出现新的肝脏病变(7mm)，但该病灶在后续的成像中消失不见。这意味着，BNT122疫苗可能具有清除肿瘤微转移的能力(详见下图)。

　　图1 29号患者回输BNT122疫苗前后，腹部MRI对比

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　　综上，BNT122疫苗与阿替利珠单抗+mFOLFIRINOX联合治疗是安全可行的，且该疫苗扩增的T细胞具有持久性，有助于降低癌症的复发风险。

　　Neo-MoDC疫苗:晚期胃癌患者肿瘤病灶,获完全且持久消退

　　世界权威期刊《Nature》的子刊《精密肿瘤学(precision oncology)》，报道了一个“Neo-MoDC疫苗联合免疫检查点抑制剂(ICI)，治疗晚期转移性胃癌，全身癌症病灶完全消退”的案例，引起了巨大轰动!

　　“Neo-MoDC疫苗”，即“载有新抗原的单核细胞衍生的树突状细胞疫苗”)，是我国自主研发的一款新型个性化癌症疫苗，能充分地调动机体的免疫系统，并促进T细胞富集，通过调动T细胞，对全身癌细胞进行猛烈地攻击。

　　本例幸运患者确诊为晚期(IV期)转移性胃癌(Bormann III型)，既往接受过FOLFOX治疗、D2根治性远端胃切除术，但病情仍然继续进展，并出现腹膜及淋巴结转移。加之，该患者此时已无法耐受化疗。抱着最后一丝希望，他入组参加了Neo-MoDC临床试验(NCT03185429)。入组后，该患者先后接受了淋巴细胞清除、Neo-MoDC联合免疫检查点抑制剂(ICI)治疗。结果显示如下：

　　1、肿瘤标志物迅速下降：肿瘤标志物CA-125是胃癌进展的生物标志物之一。该患者在接受第1轮纳武单抗治疗后5天，血清CA-125水平迅速下降，从596U/ml(治疗前)，骤降至64U/ml(治疗后)。这也标志着，该患者的病情进展，逐渐趋于稳定。

　　2、腹水消失：治疗2周后，患者的恶性腹水消失。

　　3、病灶消退：初次接种疫苗后第231天的PET显示，该患者右侧卵巢病灶近乎完全消退。联合治疗第389天，复查CT显示，该患者的卵巢种植转移灶完全消失(详见图2)。重新分期CT显示，截至2021年10月，该患者完全消退持续25个月。

　　图2 该患者治疗期间目标肿瘤病灶的代表性图像

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　　注：黄色箭头代表目标肿瘤病变;蓝色箭头代表肿瘤病变完全消退。

　　综上，这是首例通过新抗原DC疫苗+ICI疗法，实现胃肿瘤完全且持久消退的临床研究!在DC疫苗治疗领域中，具有里程碑式的意义!

　　小编寄语

　　癌症疫苗经过数十载的发展，逐渐从实验室转向临床研究。迄今为止，美国国立卫生研究院(NIH)临床试验网站上，收录的处于研发阶段的肿瘤疫苗项目多达7000余项，其中包含mRNA疫苗、树突细胞(DC)疫苗、个性化新抗原疫苗等诸多类型。

　　除了上文提到的几款疗效惊艳的疫苗外，还包括针对肝细胞癌的GNOS-PV02疫苗、针对结直肠癌的ELI-002疫苗、针对头颈癌的TG4050疫苗、针对前列腺癌的Sipuleucel-T疫苗、针对乳腺癌的NeuVax疫苗等多款癌症疫苗。近期更是迎来了一款能快速产生免疫反应的新型mRNA脑瘤疫苗。这无疑在癌症疫苗的研发及实体瘤治疗领域留下了浓墨重彩的一笔!小编也期望随着越来越多的癌症疫苗相继问世，未来能创造出更多的抗癌奇迹!

　　如果您也想寻求癌症疫苗或国内外其他抗癌新技术的帮助，可将治疗经历、出院小结、近期病理检查、影像学检查报告等资料，提交至医学部，初步评估病情或申请国内外抗癌专家会诊。