新突破:港大双重抗癌疫苗γδ-T细胞外泌体疫苗研发成功,免疫细胞新贵吊打肝癌、肺癌、血癌,完全缓解率高达78%

　　据“香港大学官网”2024年3月13日报道，香港大学李嘉诚医学院研究团队发现源自γδ-T细胞的外泌体不但具有直接抗肿瘤作用，将其发展为肿瘤疫苗后，更能有效诱发肿瘤特异性免疫反应，以此为基础研发的γδ-T细胞外泌体疫苗，不仅具有双重抗肿瘤功效，还可能实现标准化生产，加速癌症疫苗的临床推广和应用，在癌症免疫疗法的研发领域具有重要意义!让我们拭目以待!

　　▲截图源自“香港大学官网”

　　γδ-T细胞与癌症疫苗的"完美碰撞"

　　▲截图源自“Wiley”

　　癌症疫苗可以放大抗原特异性的抗肿瘤反应，在肿瘤治疗中起着至关重要的作用，然而迄今为止，癌症疫苗主要基于树突状细胞(DC)和肿瘤细胞(TExos)的外泌体，其临床疗效及安全性方面存在一定的局限性。

　　γδ-T细胞是一类罕见的T细胞亚群，以直接的抗肿瘤活性和增强T细胞反应的能力而闻名。研究显示，源自γδ-T细胞的小细胞外囊泡(EV)(γδ-T-EVs)从其亲本细胞继承了双重抗肿瘤活性，通过携带细胞毒性和免疫刺激分子，可以直接杀死肿瘤细胞并刺激免疫系统。

　　γδ-T细胞外泌体疫苗是通过将肿瘤相关抗原(TAA)加载到γδ-T-EVs中设计的，具有双重抗肿瘤作用，既可直接对抗肿瘤，并诱导肿瘤细胞死亡;还可有效地传递肿瘤抗原，其抗癌效果优于传统DC-Exos(树突状细胞外泌体)的疫苗。

　　更为重要的是，来自健康供体的γδ-T细胞外泌体可用于治疗同种异体肿瘤患者，这将大大简化个性化疫苗制备的过程，并实现癌症疫苗的标准化生产的美好愿景，从而激素癌症疫苗的临床推广和应用，让更多的癌症患者获益!该研究成果已同步发表在国际著名科学期刊《细胞外囊泡杂志》中。

　　其实近年来各国针对γδ-T细胞治疗各类肿瘤的惊艳报道并不少见，这款癌症治疗领域的后起之秀究竟有何魅力呢?下面小编就来简单科普一下，帮大家揭开γδ-T细胞的神秘面纱。

　　γδT细胞:肿瘤治疗领域的"后起之秀"

　　γδT细胞是具有双重抗肿瘤活性的类先天性T细胞，约占所有T淋巴细胞的0.5%~5%，它们可以直接消灭肿瘤细胞，并作为免疫刺激细胞发挥作用，促进抗肿瘤免疫。

　　γδT细胞最早于1986年发现;1990年首次从肺癌患者肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中分离出来;2003年γδT细胞的临床试验首次在ClinicalTrials.gov上注册;截至2022年11月15日，该网站上注册的γδT细胞相关临床试验至少达48项，其中，中美两国的试验数量约占81%左右。

　　2017年之前，γδT细胞疗法主要用于实体瘤的治疗，但在CAR-γδT细胞疗法推出后，这种情况发生了变化。目前，γδT细胞已在恶性血液肿瘤、晚期肺癌、肾细胞癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌等多款癌症中，展现出不俗的治疗效果，是当之无愧的“免疫细胞抗癌新星”!

　　图1 目前已注册的γδ T细胞免疫治疗临床试验概览(按重量类型)

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　　注：(图b)从左至右依次为：白血病、白血病/淋巴瘤、肝癌、乳腺癌、淋巴瘤、脑瘤、肺癌、多发性实体瘤、多发癌症、前列腺癌、胃癌、肾癌、平滑肌肉瘤、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤/白血病、胰腺癌。

　　γδ-T细胞全面碾压多款癌种

　　γδ CAR-T细胞绝杀B细胞恶性肿瘤,完全缓解率高达78%

　　ADI-001属于一种靶向B细胞抗原CD20的首创同种异体γδ CAR-T细胞疗法，具有先天性和适应性细胞毒性效应功能，能够补充CAR的靶向作用，从而增强疗效，并降低因抗原丢失而导致的肿瘤逃逸可能性;此外，还可表达MHC独立的γδT细胞受体，因此无需进行基因编辑，即可降低移植物抗宿主病(GvHD)的风险。

　　“ADI-001治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的1期临床试验”，共入组9例可评估疗效的患者，中位年龄为62岁(范围45-75岁)。8名患者患有大B细胞淋巴瘤(LBCL)，1名患者患有套细胞淋巴瘤(MCL)。其中4例患者既往接受过抗CD19 CART细胞治疗(2次Axi-cel、2次Liso-cel)。入组后，分别接受四种剂量水平(DL1、DL2、DL3、DL4)的ADI-001治疗。

　　结果显示：最佳客观缓解率(ORR)高达78%(7/9)，完全缓解(CR)率也达到惊人的78%(7/9)。其中，4例既往接受过CD19 CAR-T细胞治疗的患者，客观缓解率(ORR)和完全缓解(CR)率竟然达到100%!值得一提的是，在1.2~8.8个月的随访期间，这4例患者仍处于完全缓解状态。

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　　综上，ADI-001 γδ CAR T 细胞具有良好的安全性和疗效，初步研究数据显示，入组患者(包括既往接受过CAR-T治疗的患者)均出现了令人惊艳的完全缓解率。

　　想寻求γδT细胞、癌症疫苗或国内外其他抗癌新技术帮助的患者，可将近期病理报告、出院小结、治疗经历等资料汇总后，提交至医学部，详细评估病情。

　　γδT细胞介导的免疫疗法安全可行,淋巴系统恶性肿瘤病情稳定长达13个月

　　为了解决淋巴系统恶性肿瘤复发或对常规治疗(如放化疗等)产生耐药性的问题，开展了一项“IL-2联合帕米磷酸盐刺激γδT细胞，用于治疗淋巴系统恶性肿瘤”的临床研究”。本次研究入组了19例淋巴系统恶性肿瘤患者，包括低度B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL，11例)、多发性骨髓瘤(MM，8例)、慢性淋巴细胞白血病(CLL，4例)、边缘区淋巴瘤(MZL，2例)、滤泡中心淋巴瘤(FCL，4例)、免疫细胞瘤(IC，1例)。这些入组患者大多(74%)病情严重，接受帕米膦酸盐/IL-2作为第二次或后续挽救治疗。

　　结果显示：治疗后客观缓解率(ORR)达33%，有3例患者达到部分缓解(PR)。另有3例达到病情稳定(SD)，其中2例患者病情稳定状态分别持续长达13个月、6个月。

　　值得一提的是，有1例获得部分缓解(PR)的患者(患者8B)，确诊为复发性滤泡中心淋巴瘤，除多处淋巴结受累外，还出现多处皮下表现。开始帕米膦酸盐/IL-2治疗后，淋巴结表现消退缓慢，但皮下结节迅速消失(详见下图)(图 3)。

　　▼患者8B治疗前后CT图像对比

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　　综上，帕米膦酸盐联合低剂量IL-2，在体内刺激γδT细胞是一种安全可行的免疫治疗方法，可用于多发性骨髓瘤、低度非霍奇金淋巴瘤等淋巴系统恶性肿瘤的治疗。该研究也首次证明了γδT细胞介导的免疫疗法是可行的，还可诱导客观的肿瘤反应!

　　γδT细胞助晚期肺癌/肝癌患者,生存期延长≥10个月

　　γδ T细胞无需树突状细胞(DC)的参与即可直接杀死靶细胞，并在抗肿瘤和抗感染免疫中发挥双重功能。其中，Vγ9Vδ2亚群是人类外周血中γδ T细胞中占主导地位的亚群，能以不依赖人类白细胞抗原(HLA)的方式识别靶细胞，被认为是细胞肿瘤免疫治疗的极具潜力的候选细胞。

　　一项关于“Vγ9Vδ2细胞治疗晚期癌症的临床研究”中，有18例患者(包括10例肺癌、8例肝癌)接受了≥5次细胞输注治疗。

　　结果显示：入组患者的生存期显著延长，γδ T细胞回输治疗使87.5%的肝癌患者、80%的肺癌患者生存期延长≥10个月。令人兴奋的是，在2020年6月的最新随访中，5例患者仍然存活，对应生存期为30~35个月!

　　1、对于肝癌组：接受γδ T细胞治疗的患者的中位生存时间为23.1个月，而未接受治疗的患者中位生存时间仅为8.1个月。值得一提的是，在2020年6月的随访中，3例患者仍存活，目前生存期长达30~35个月(详见下图)。

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　　2、对于肺癌组：接受γδ T细胞治疗的患者的中位生存时间为19.1个月，而未接受治疗的患者中位生存时间仅为9.1个月。在2020年6月的随访中，有2例患者的生存期也达到了30~35个月(详见下图)。

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　　总之，上述研究结果显示，接受≥5次Vγ9Vδ2 T细胞治疗的晚期癌症患者，大多延长了生存期，这也初步验证了同种异体Vγ9Vδ2 T细胞治疗的有效性。

　　小编寄语

　　γδT细胞因具有强大的肿瘤杀伤活性、卓越的免疫监视特性、独特的肿瘤抗原识别能力等优点，是治疗血液肿瘤和实体瘤的“新晋明星细胞”。更为惊喜的是，γδT细胞不仅能与传统抗癌手段(如分子靶向药物、化疗、手术等)联用;近年研究人员还将其与CAR-T细胞、癌症疫苗等“强强联合”，开辟新型抗癌手段，以尽可能增强抗癌疗效，改善癌症患者的预后，比如文中提到的香港大学正在研发的γδ-T细胞外泌体疫苗，就是将γδ-T细胞与癌症疫苗强强联合的产物，以实现双重抗癌疗效!

　　如果您对目前的治疗方案不满意，或想寻求γδT细胞、癌症疫苗等国内外新型抗癌疗法的帮助，可以将影像学报告、近期病理检查结果、出院小结、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Wang X,et al.Tumor vaccine based on extracellular vesicles derived from γδ‐T cells exerts dual antitumor activities[J]. Journal of Extracellular Vesicles, 2023, 12(9): 12360.

　　https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.12360

　　[2]Ma L,et al.A close look at current γδ T-cell immunotherapy[J]. Frontiers in immunology, 2023, 14: 1140623.

　　https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1140623/full#f6

　　[3]Neelapu S S,et al.A phase 1 study of ADI-001: anti-CD20 CAR-engineered allogeneic gamma Delta1 (γδ) T cells in adults with B-cell malignancies[J]. Blood, 2022, 140(Supplement 1): 4617-4619.

　　https://ashpublications.org/blood/article/140/Supplement+1/4617/491178

　　[4]Wilhelm M,et al.γδ T cells for immune therapy of patients with lymphoid malignancies[J]. Blood, 2003, 102(1): 200-206.

　　https://ashpublications.org/blood/article/102/1/200/16804/T-cells-for-immune-therapy-of-patients-with

　　[5]Xu Y,et al.Allogeneic Vγ9Vδ2 T-cell immunotherapy exhibits promising clinical safety and prolongs the survival of patients with late-stage lung or liver cancer. Cell Mol Immunol. 2021 Feb;18(2):427-439.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8027668/

　　[6]https://www.hku.hk/press/news_detail_27134.html