TCR-T细胞疗法重拳出击宫颈癌、肝癌、卵巢癌等实体瘤

　　T细胞受体工程化T细胞疗法(TCR-T)是利用基因工程技术，对T淋巴细胞进行改造，相当于给T细胞安装一个“精密的感知器”，使其能自行识别肿瘤抗原，从而准确找到并杀死癌细胞。目前TCR-T疗法主要在研靶点详见下图。

　　▼早期TCR-T产品覆盖的肿瘤适应证

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　　除了之前提到过的治疗滑膜肉瘤的Afami-cel外，还有多款在研的TCR-T疗法，全力打击宫颈癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤、胰腺癌、头颈部肿瘤、胃癌等多款实体瘤。下面全球肿瘤医生网小编，简单汇总一下其中的几款佼佼者，以供大家参考。

　　“基于TCR-T疗法的光明前景，2024年将是TCR-T之年!”

　　——肿瘤学家兼细胞治疗师Christopher

　　Klebanoff(克里斯托弗·克莱巴诺夫)

　　MASCT助转移性宫颈癌患者,无瘤生存长达9年

　　宫颈癌是全球重大公共卫生问题，是第二大影响女性生殖器官的恶性肿瘤。据统计，2020年，全球新增宫颈癌病例约604,000例，超过95%的病例是由高危亚型人乳头瘤病毒(HPV)感染所致。但由于缺乏有效的治疗方法，远处转移性宫颈癌的5年生存率也仍然不足20%。因此，迫切需要开发治疗晚期宫颈癌的新方法。

　　全球知名期刊《Nature》子刊-《自然通讯(nature communications)》，报道了一个“MASCT治疗转移性宫颈鳞状细胞癌，无瘤生存期超9年”的轰动案例!本例患者于2011年确诊为人乳头瘤病毒(HPV)阳性转移性宫颈鳞状细胞癌。即便接受了根治性切除术、辅助化放疗，但病情仍然继续进展。在初次诊断33个月后，右侧骶髂关节上出现转移病灶。由于标准疗法失败，该患者不得不尝试其他治疗方法。不幸中的万幸是，在后续检查中发现其具有肿瘤抗原特异性TCR(10F04)，故而有机会接受MASCT治疗。

　　据悉，多抗原刺激细胞疗法(MASCT)是一种自体T细胞和树突状细胞(DC)相结合的免疫治疗方法。该患者自2014年起，多次接受MASCT治疗，并对治疗表现出强烈的免疫反应和长期生存。治疗后结果显示，该患者转移性骨肿瘤得到有效抑制(详见下图)，并且无瘤生存期超过9年!

　　图1 患者在MASCT治疗前后，发射计算机断层扫描(ECT)图像对比

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　　SCG101绞杀乙肝病毒相关肝细胞癌,兼具抗癌和抗病毒双重功效

　　除了宫颈癌外，还有一种癌症也与病毒感染密不可分，那就是乙肝病毒相关肝细胞癌。

　　SCG101是一种乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法，2022年3月，其新药IND获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准。该产品的神奇之处在于可同时清除HBV感染细胞，以及HBV-DNA整合的癌前病变细胞、HBV-HCC肿瘤细胞，达到抗癌和抗病毒的双重功效!2023年在法国巴黎举行的国际细胞与基因治疗大会(ISCT)上，公布了SCG101治疗乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)的突破性临床数据。一位确诊HBV相关肝细胞癌的患者，在接受单剂SCG101治疗后，获得部分缓解(PR)，在肿瘤病灶缩小的同时，HBV感染也得到缓解。

　　1、肿瘤病灶缩小：该患者在接受单剂SCG101输注后的第28天，肿瘤靶病灶比基线时缩小66%，更令人惊喜的是，在治疗第4个月时，病灶进一步缩小至74.5%;同时另一处病灶完全消失。截至数据截止时，该患者肿瘤未进展时间已超6.9个月。

　　图2 HBV相关肝细胞癌患者，在回输SCG101前后的影像学变化

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　　2、HBV感染缓解：肝脏免疫组化结果显示，该患者在回输SCG101后，乙肝表面抗原阳性肝细胞实现100%清除。与此同时，HBsAg(HBV血清学标志)水平也迅速下降，从557.96 IU/mL(治疗前)，逐步下降至1.3 IU/mL(回输第7天)、0.08 IU/mL(回输SCG101第28天)，详见下图。

　　图3 回输SCG101前后，HBsAg水平变化

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　　TCR-T狙击卵巢癌,反应率高达75%

　　ADP-A2M4CD8是一种自体混合CD4+和CD8+的TCR-T细胞疗法，靶向MAGE-A4(黑色素瘤相关抗原A4)，该产品在多个MAGE-A4+实体肿瘤中均有反应，包括铂耐药卵巢癌(MAGE-A4抗原在约25%的卵巢癌中表达)、头颈癌、膀胱癌、尿路上皮癌等。

　　SURPASS-3是一项开放标签、随机、非比较的2期临床试验(NCT05601752)，旨在评估ADP-A2M4CD8与纳武单抗单用/联合使用，治疗复发性卵巢癌的临床结果。该药在第一阶段SURPASS试验(ESMO 2023)显示出积极的临床疗效，截至数据统计止，共有46例可评估疗效的患者接受ADP-A2M4CD8单药治疗，10例患者接受ADP-A2M4CD8+纳武单抗联合治疗。

　　结果显示，在单药治疗组46名可评估的患者中，有16例出现临床反应，总体反应率为35%，中位反应持续时间(DOR)约为5个月。此外，既往接受过3种或更少系统疗法治疗的患者中，其反应率高达75%，详见下图。

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　　小编寄语

　　TCR-T疗法与CAR-T同属于T细胞疗法，但TCR-T疗法具有更广泛的靶抗原，被认为在对抗实体瘤方面更具潜力。更值一提的是，TCR-T疗法开创了一种“一箭双雕”的新型治疗方案，即在同时针对癌症和病毒感染方面，具有效性、安全性和可行性。故而，近年来，研究人员尝试将TCR-T疗法应用于治疗宫颈癌[主要与人乳头瘤病毒(HPV)感染有关]、乙肝病毒相关肝细胞癌等癌种，并展现出了不俗的成绩。

　　想寻求TCR-T、CAR-T、TILs疗法或国内外其他抗癌新技术帮助的病友，可咨询医学部，进行病情的详细评估或申请国内外抗癌会诊，以寻求适合自己的个体化治疗方案。

　　参考资料

　　[1]Long J,et al.HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice[J]. Nature Communications,2024, 15(1): 1-13.

　　https://www.nature.com/articles/s41467-024-46558-4

　　[2]Moore K,et al.24 A phase 2 study (GOG-3084) OF ADP-A2M4CD8 TCR T-cell therapy, alone or in combination with nivolumab, in patients with recurrent ovarian cancers[J]. 2023.

　　https://ijgc.bmj.com/content/33/Suppl_3/A407.2.abstract

　　[3]https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-afami-cel-bla-in-advanced-synovial-sarcoma

　　[4]https://hk.prnasia.com/story/406654-2.shtml

　　[5]https://corregene.com/index.php?m=content&c=index&a=lists&catid=10