CART治疗后会复发吗

　　CART治疗后有可能会复发。

　　CAR-T细胞治疗，一种革命性的免疫疗法，已经给急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的治疗带来了前所未有的希望。通过改造患者的T细胞，使其能特异性地识别并杀死癌细胞，CAR-T疗法在许多患者中实现了长期缓解，甚至治愈。然而，现实并不总是那么乐观，尽管CAR-T疗法在初期表现出色，但仍有部分患者在治疗后出现了复发。

　　复发的原因

　　阳性复发

　　阳性复发，即癌细胞仍然表达CAR-T细胞所针对的靶点(如CD19)，但其复发机制却复杂多样。其中，CAR-T细胞的持久性、效力、患者对治疗的反应性，以及肿瘤细胞的适应性变化，都是导致阳性复发的重要因素。

　　1. CAR共刺激域

　　不同的CAR设计中，共刺激域的选择会影响CAR-T细胞的持久性。例如，含有4-1BB共刺激域的CAR-T细胞通常比含有CD28共刺激域的CAR-T细胞具有更长的存活时间。

　　2. 单链可变片段的来源

　　临床使用的抗CD19单链抗体多来源于小鼠，这可能导致患者的CAR-T细胞被快速清除，从而降低疗效。相比之下，人源化的单链抗体可以减少免疫原性，增强CAR-T细胞的体内持久性。

　　3. 年龄相关性

　　年轻患者进行CAR-T治疗疗效更高，年老的CAR-T细胞寿命较短，转导效率较低，且细胞毒性更强，更易导致复发。

　　4. T细胞的制造过程

　　功能障碍的CAR-T细胞表达LAG-3和PD-1的比例明显升高，CAR-T细胞疗效下降，易导致复发。

　　阴性复发

　　阴性复发，即癌细胞不再表达CAR-T细胞所针对的靶点，通常与肿瘤细胞的遗传或表观遗传性状的改变有关。

　　1. CD19选择性剪切

　　肿瘤细胞通过对CD19相关基因进行选择性剪接，导致肿瘤细胞表面相关识别因子的缺失，从而逃避CAR-T细胞的攻击。

　　2. 免疫压力下的自然选择

　　在免疫靶向治疗之前，肿瘤细胞的遗传或表观遗传性状已经存在异质性，免疫靶向治疗选择肿瘤细胞，从而将非靶向杀伤肿瘤克隆转化为显性克隆，导致复发。

　　3. 免疫压力诱导的谱系转换

　　CAR-T细胞对CD19的免疫选择导致了B-ALL谱系的重新编程，导致晚期复发。

　　4. 胞啃作用与协同杀伤

　　CAR-T细胞可将恶性B细胞上的CD19“胞啃”到自己细胞膜表面。导致了CAR-T细胞的自相残杀，从而导致复发。

　　防治策略

　　阳性复发

　　1. 实验室策略

　　●改善CAR的结构：用人源性CAR-T细胞代替鼠源性CAR-T，降低免疫原性，减少自身免疫系统对CAR-T细胞的攻击。

　　●CAR的跨膜域：选择有助于CAR-T细胞持久性和抗肿瘤功效的特定TM结构。

　　●CAR-T细胞的CRISPR/Cas9基因组编辑：破坏单个或多个编码抑制受体的基因，以增加CAR-T细胞的持久性。

　　●设计人工抗原提呈细胞：在缓解诱导后周期性激活CD19 CAR-T细胞，以刺激和扩大CAR-T细胞的数量。

　　2. 临床策略

　　●淋巴细胞清除：减少肿瘤负担，根除调节性T细胞以扩增CAR-T细胞反应。

　　●制造具有中央记忆或干细胞样记忆表型的CAR-T细胞：促进T细胞的持续增殖和持久性。

　　●CAR-T细胞联合免疫检查点抑制剂：增强CAR-T细胞的疗效和持久性。

　　●Ponatinib与Blinatumomab联合使用：解决CAR-T细胞治疗后的复发问题。

　　阴性复发

　　1. 实验室策略

　　●双/多靶CAR-T细胞：在同一T细胞群中同时表达两个或多个不同的CAR分子，以预防CD19 CAR-T的阴性复发。

　　●双信号CAR-T细胞：在一个T细胞上平行呈现两种不同的单链抗体，以消除CD19阴性复发的患者来源的异种移植。

　　●TanCAR-T细胞：在一个T细胞上串联排列两个不同的靶点，以在高疾病负担下表现出更大的疗效和更少的毒性。

　　●三价CAR-T细胞：一个CAR-T细胞表面表达三种抗原，以对B-ALL细胞有更强的杀伤作用，有效缓解CD19阴性复发。

　　2. 临床策略

　　●靶向CD22 CAR-T细胞治疗：复发后输注靶向CD22 CAR-T细胞治疗以靶向B-ALL细胞上的CD22。

　　●单靶CAR-T细胞序贯输注：第三代CD19和CD22 CAR-T细胞的序贯输注，对于R/R B-ALL患者是可行且安全的。

　　●CAR-T细胞治疗后桥接造血干细胞移植：在CAR-T治疗后达到CR的患者进行HSCT治疗可能是可行的，并且可能可以治愈R/R ALL。

　　总结

　　CAR-T细胞治疗为B-ALL患者带来了新的希望，但复发仍然是治疗成功的重要挑战，通过深入了解复发的机制，并采取相应的预防和治疗策略，我们可以提高CAR-T治疗的疗效，为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。未来的研究将继续探索新的方法，以减少复发率，使更多患者从这种革命性的治疗中受益。