2024年AACR年会揭示CAR-T细胞免疫疗法治疗肾癌、胃癌、结直肠癌完全缓解长达3年

　　在本月举行的第115届美国癌症研究协会(AACR)年会上，公布了多项“CAR-T治疗实体瘤的突破性临床研究数据”，正式向胃癌、肾癌、结直肠癌等多款实体瘤宣战!

　　AACR作为全球知名的癌症研究盛会之一，与欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、美国临床肿瘤学会(ASCO)并称为“全球三大癌症学会”，一直以来都是临床前沿研究成果的发布高地，见证着全球抗癌研究的发展与变革。

　　本次CAR-T治疗多款实体瘤的惊艳数据一经发布，无一例外的引起了广泛的关注，为抗癌圈带来了不小的震撼，这也意味着实体瘤患者未来将有更多的选择与希望!全球肿瘤医生网医学部小编盘点了本次会议上，值得关注的CAR-T治疗实体瘤三大进展，以供参考，希望为大家带来战胜癌症的信心!

　　CTX130治疗透明细胞肾细胞癌,获长期完全缓解(CR)

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　　2024 AACR:CR首达3年之久

　　在2024 AACR年会上，报告了CTX130™(一种CD70靶向的同种异体CAR-T细胞疗法)，治疗透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的1期临床研究结果。本次共入组16名IV期透明细胞肾细胞癌患者，中位年龄为63岁(范围，53-77岁)，既往接受过中位数3种治疗(范围，1-6)。这些患者在入组后，先接受标准淋巴细胞清除治疗(环磷酰胺+氟达拉滨)，之后输注CTX130。截至2023年10月9日，结果显示如下：

　　1、完全缓解(CR)：1例患者(6.3%)实现完全缓解(CR)，现已在3年(36个月)的随访中，持续出现CR。

　　2、病情稳定(SD)：75%(12例患者)达到病情稳定(SD)，其中1例患者病情稳定超过18个月。

　　3、疾病控制率(DCR)：DCR高达81.3%。

　　综上，本次最新研究结果，强化了CTX130卓越的安全性及抗肿瘤活性。目前，持久CR(完全缓解)已超过3年，这是同种异体CAR-T细胞疗法在难治性实体瘤中首次出现，同时也是CR持续时间最长的一次!

　　2022 SITC:患者CR持续18个月!

　　其实，早在2022年第37届癌症免疫治疗学会年会(SITC)上，就曾报道过CTX130，治疗透明细胞肾细胞癌(RCC)的病例分析。

　　这位64岁男性，于2017年确诊透明细胞肾细胞癌，既往接受过阿替珠单抗、卡博替尼治疗后病情复发，肺部和胸膜出现转移病灶。考虑到他的病情符合入组标准，随后参加了CTX130治疗肾细胞癌的1期临床试验(NCT04438083)。结果如下：

　　该患者经CTX130治疗后，获得部分缓解(PR)，更为惊喜的是，他在治疗第3个月竟然实现完全缓解(CR)，而且在第18个月复查时，依然保存CR状态!据悉，这是异基因CAR-T细胞，首次实现这种持久的完全缓解(CR)!

　　图1 该患者在回输CTX130前、治疗第42天、第18个月时的影像学对比

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　　中国患者如何寻求CAR-T治疗帮助?

　　目前目前正有多款CAR-T临床试验正在招募中，主要针对结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、间皮瘤、卵巢癌、T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、B细胞淋巴瘤等癌种!想参加的患者，可按如下进行申请：

　　1、按要求将完整的病理检查报告、病史资料等资料，提交至医学部;

　　2、医学部进行初步评估后，将为患者匹配合适的临床试验;

　　3、向相应的试验中心，提交患者的病历资料;

　　4、评估通过后，协助患者参加临床试验。

　　EpCAM CAR-T治疗胃癌等上皮性肿瘤,安全可行

　　2024 AACR:胃癌疾病控制率(DCR)高达90.0%!

　　上皮细胞粘附分子(EpCAM)是一种跨膜糖蛋白，在上皮和上皮源性肿瘤(如胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌等)中高表达，与这些肿瘤的复发和转移密切相关。因此，EpCAM被美国食品和药物管理局(FDA)批准作为肿瘤的诊断标记物。

　　本次AACR大会上公布的数据显示，EpCAM CAR-T在胃癌治疗中展现出良好的疗效，本次1期临床试验结果显示，胃癌组的客观缓解率(ORR)达到20.0%，疾病控制率(DCR)更是高达90.0%!

　　上皮性肿瘤1期临床研究:3例患者无进展生存超700天

　　此前，我国也进行过EpCAM CAR-T的相关研究，在一项关于“EpCAM CAR-T治疗上皮性肿瘤的1期临床试验(NCT02915445)”中，入组12例III期或IV期晚期EpCAM阳性的上皮性肿瘤(包括胃癌、结肠癌、直肠癌等)患者，中位年龄为54.9岁(27.2~69.6岁)。其中10例患者在治疗前已发生转移，7例患者接受根治性切除加化疗，5例患者仅接受化疗。所有入组患者在入组后，先接受环磷酰胺+氟达拉滨预处理化疗，之后采用递增剂量给予EpCAM-CAR-T细胞治疗。

　　结果显示，5例患者在治疗后保持病情稳定(SD)状态;2例患者获得部分缓解(PR);3例患者无进展生存期(PFS)超过23个月(约700天)!而且所有患者均未出现治疗相关的细胞因子释放综合征(CRS)。

　　其中，2例患者(10号和3号患者)观察到肿瘤消退的证据(详见图3)。尤其是10号患者，通过腹膜接受了一次高剂量T细胞输注，治疗7个月后腹膜肿瘤得到缓解(详见图3)，表明CAR-T细胞在10号患者中，具有长期持续性。而3号患者也在治疗3个月后，实现了部分缓解(详见图2+3)。

　　图2 入组患者的疾病进展、实质性治疗及现状

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　　图3 计算机断层扫描显示，10号和3号患者EpCAM-CAR-T治疗后的肿瘤反应

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　　注：红色箭头代表肿瘤部位。

　　2024 AACR:GCC19 CAR-T细胞治疗结直肠癌,客观缓解率(ORR)达50%

　　GCC19 CAR-T是一款靶向GCC的自体CAR-T产品，用于治疗晚期结直肠癌。GCC即“鸟苷酸环化酶-C”，在70%~80%的结直肠癌患者的转移灶中表达，且主要局限于肠道。

　　据本次AACR报道，2022年8月，美国启动了一项针对标准化疗难治性转移性结直肠癌患者的1期临床研究(NCT05319314)，截至2023年11月1日，已有4例患者入组接受了初始剂量水平的GCC19 CAR-T细胞治疗。结果显示：

　　1、根据独立审查：客观缓解率(ORR)达50%(2/4)。2例患者达到部分缓解(PR)，另1例患者达到病情稳定(SD)，在PET/CT上显示部分代谢缓解(PMR)。

　　2、根据研究中心研究者的审查：ORR达25%，其中1例确认PR，3例SD被评估为最佳缓解。剂量水平1(即低剂量组，1x106细胞/kg)的中位无进展生存期(PFS)为3.8个月。

　　小编寄语

　　CAR-T疗法在血液肿瘤治疗领域的战绩颇丰，国内外先后有多款产品获批上市，为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等多款复发或难治性血液肿瘤患者带来了“生”的希望!然而，CAR-T细胞在治疗实体瘤领域，存在靶点局限、细胞难以浸润到肿瘤区域等限制，也在一定程度上制约了CAR-T疗法的发展。因而，如何高效、安全地利用CAR-T细胞治疗实体瘤，一直是各国学者急需攻克的抗癌关键课题。

　　值得欣慰的是，近年来已有多项CAR-T治疗实体瘤的临床试验正在如火如荼地开展，其中也不乏幸运患者获得完全缓解。尤其是随着2024年AACR数据的公布，更是为免疫细胞疗法的发展打了一剂“强心针”，CAR-T攻克晚期实体瘤未来可期!全球肿瘤医学部小编也将持续关注，并及时更新CAR-T治疗实体瘤的更多重要进展，让更多的实体瘤患者从中获益!小编坚信只要不放弃希望，曙光终将来临!如果您对目前的治疗方案存疑，或想寻求CAR-T疗法、TIL、TCR-T、CAR-NK等国内外其他新兴抗癌技术的帮助，可联系医学部，详细评估病情或申请国内外专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Pal S K, Tran B, Haanen J B,et al.Abstract CT002: CTX130 allogeneic CRISPR-Cas9-engineered chimeric antigen receptor (CAR) T cells in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma: Long-term follow-up and translational data from the phase 1 COBALT-RCC study[J]. Cancer Research, 2024, 84(7_Supplement): CT002-CT002.

　　https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/7_Supplement/CT002/742428/Abstract-CT002-CTX130-allogeneic-CRISPR-Cas9?searchresult=1

　　[2]Pal S,et al.558 CTX130 allogeneic CRISPR-Cas9–engineered chimeric antigen receptor (CAR) T cells in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma: results from the phase 1 COBALT-RCC study[J]. 2022.

　　https://jitc.bmj.com/content/10/Suppl_2/A584

　　[3]Luo T I,et al.Abstract CT069: Targeting EpCAM via CAR T-cells is an effective treatment for gastric cancer patients and subsequent toll-like receptor signaling activation in CD36+ monocyte underlies the resulting cytokine release syndrome[J]. Cancer Research, 2024, 84(7_Supplement): CT069-CT069.

　　https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/7_Supplement/CT069/742501/Abstract-CT069-Targeting-EpCAM-via-CAR-T-cells-is?searchresult=1

　　[4]Li D,et al.EpCAM-targeting CAR-T cell immunotherapy is safe and efficacious for epithelial tumors. Sci Adv. 2023 Dec;9(48):eadg9721.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10691766/

　　[5]Keenan B P,et al.Abstract CT129: A phase 1 dose escalation study of a novel coupled CAR T cell therapy, GCC19CART, for patients with metastatic colorectal cancer[J]. Cancer Research, 2024, 84(7_Supplement): CT129-CT129.

　　https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/7_Supplement/CT129/742392/Abstract-CT129-A-phase-1-dose-escalation-study-of?searchresult=1