NK细胞免疫疗法治疗肺癌、肝癌、淋巴瘤,筑起首道抗癌防线

　　人体会产生能够自然寻找并摧毁癌细胞的细胞，即自然杀伤(NK)细胞，它们是一类特殊的免疫细胞，可在第一时间发现并启动机体免疫防御机制，以杀死癌细胞，是公认的第一道抗癌防线。而且与过继性T细胞疗法相比，具有更便宜、更安全、更快速等优点。安德森癌症中心NK细胞生物学家Katayoun表示“我们可以利用一位捐赠者，生产数百剂疫苗，真正降低了治疗成本，能够治疗更多的患者”。

　　目前NK细胞的培养技术在中国、美国、日本等国都已非常成熟，关于NK细胞治疗实体瘤和血液肿瘤的多项临床研究正在如火如荼地进行中。NK细胞疗法也有望成为继CAR-T之后的新一代抗癌主角!

　　天生的抗癌战士:NK细胞

　　NK细胞誉为“天然免疫的核心细胞”，属于人体第三类淋巴细胞，约占淋巴细胞循环总数的5%~15%，也是对抗癌细胞的天生战士。

　　NK细胞:构建抗癌第一道防线

　　一方面，NK细胞会在全身血管内巡逻，时刻行使免疫监视功能，它们能利用表面的内源性受体，第一时间发现并识别“异己”(如癌细胞、衰老细胞、感染细胞、细菌、病毒等)，是医学界公认的抵抗感染，癌症和自身免疫性疾病的第一道防线。

　　另一方面，NK细胞的抗癌方式与T细胞类似，是通过释放穿孔素和颗粒酶，来杀死癌细胞。但不同的是，NK细胞无需“别人通风报信”(即抗原递呈过程)就可完成激活，从而迅速地杀死癌变/病变细胞，这意味着NK细胞疗法可能是一种“现成的”抗癌疗法。

　　癌症患者何为要补充NK细胞

　　既然人体中天然存在NK细胞，为何还要进行外源性补充呢?主要原因如下：

　　1、肿瘤的生长，可能会阻碍NK细胞在骨髓内的分化及成熟。

　　2、身体中残存的NK细胞，可能会因癌细胞的侵害，降低原有的“战斗力”，普遍存在无法有效识别并杀灭癌细胞的情况。

　　综上，通过外源性补充，增强癌症患者体内NK细胞的数量、提高其杀伤能力，有助于提高治疗效果，是治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的一种极具潜力的方法。下面全球肿瘤医生网小编帮大家简单盘点一下NK细胞在恶性肿瘤领域的一些亮眼成绩，以供癌友们参考。

　　想寻求NK细胞疗法、CAR-NK细胞疗法或其他国内外治疗新技术帮助的患者，可先将病历、近期病理检查结果等，提交至医学部，进行初步评估。

　　新型NK疗法-SNK01,让晚期铂类耐药的非小细胞肺癌患者重燃希望

　　2022年世界肺癌大会上，公布了“SNK01(一款离体扩增的自体NK细胞)联合派姆单抗(Pembrolizuma)，治疗非小细胞肺癌为期2年的随访数据”。

　　本次研究共纳入20例(13例男性，7例女性)既往接受一线铂类药物治疗失败的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，且PD-L1肿瘤比例评分≥1%。患者入组后，随机分为三组，即派姆单抗单药治疗组(6例)、派姆单抗+SNK01低剂量组(2×109个细胞)、派姆单抗+SNK01高剂量组(4×109个细胞)。

　　1、总生存期(OS)：联合治疗组的2年总生存期为58.3%，而派姆单抗单药组的总生存期仅为16.7%，显然，联合治疗组的生存率较单药组提高了41.6%(详见图1a)!在联合治疗组中，低剂量SNK01组的2年生存率为50%，高剂量SNK01组为66.7%(详见图1b)。

　　▲图源“WILEY Online Library”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2、无进展生存期(PFS)：派姆单抗联合SNK01组的中位PFS，比派姆单抗单药治疗组更长(详见图2a)。此外，在联合治疗组中，低剂量SNK01组(2×109个细胞/剂量)的2年PFS率为16.7%，高剂量SNK01组(4×109个细胞/剂量)的2年PFS率为33.3%(详见图2b)。

　　▲图源“WILEY Online Library”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　综上，对于一线铂类治疗失败的NSCLC患者，派姆单抗联合SNK01治疗效果，优于派姆单抗单药治疗。

　　NK细胞治疗肝癌后,肿瘤显著缩小,胸腹水完全消失,生存期超4年

　　知名杂志《Oncotargets and Therapy(肿瘤靶点和治疗)》上，报道了一例“晚期肝细胞癌患者接受NK细胞治疗后，令人惊喜的变化”。

　　这位59岁曾有慢性乙型肝炎病毒(HBV)病史的男性患者，于2016年6月确诊晚期弥漫性肝细胞癌(HCC)，T3N1M1(TNM分期为IV期)，既往接受过经导管动脉化疗栓塞术(TACE)、腹膜穿刺手术、顺铂等治疗效果不佳。该患者在2017年3月~2018年7月间，接受了17个疗程的NK细胞治疗，每疗程包括两次回输，每月进行一次。值得一提的是，他在NK细胞治疗期间，并未接受其他治疗。经过17个月的NK细胞治疗，该患者的治疗效果令人惊喜!主要变化如下：

　　1、肿瘤标志物：肿瘤标志物[包括甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、碳水化合物抗原19-9(CA19-9)、CA15-3等]水平，是肝癌进展的敏感标志物。该患者在NK细胞输注过程中，除AFP外，其他所有肿瘤标志物水平均有所改善(详见下表)。

　　▲数据源自“OncoTargets and Therapy”

　　2、生活质量：患者的生活质量明显提高。EORTC QLQ-C30显示，功能维度和健康维度得分从治疗前(≤20)，增加到80左右;症状维度得分从治疗前60，下降到≤10(详见下图)。

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　　3、影像学变化：CT扫描示，经过6个疗程的NK细胞治疗后，患者的腹水和胸水明显减少;17个疗程后，右肝叶的多个肿瘤尺寸显著缩小。

　　图3 NK细胞治疗前后的CT扫描结果

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　　注：

　　图A1~A5：CT扫描示，6个疗程后，患者胸腔积液完全消失;

　　图B1~B5：CT扫描示，6个疗程后，患者腹水几乎完全消失;

　　图C1~C5：CT扫描示，17个疗程后，患者肝右叶多个肿瘤尺寸缩小。

　　值得一提的是，迄今为止，该患者的生存时间已超过48个月(即4年)!

　　不过该患者在NK细胞治疗早期，多个肝癌病灶仍缓慢生长。

　　经过多个周期的NK细胞治疗后，治疗1年时患者全身状况改善，肝功能正常，生活质量提高。

　　随着治疗的继续推进，在治疗1年零4个月后，患者病情逐渐稳定、AFP显著下降、肿瘤负荷明显减轻、身体指标保持在正常水平、生活质量明显改善。

　　这表明NK细胞治疗虽会诱导肿瘤免疫反应，但可能需要一定时间，方可产生足够的免疫反应，来促进癌组织的消退。

　　高度难治性霍奇金淋巴瘤,经AFM13-NK治疗后,获得完全缓解

　　2023年9月，AFM13(靶向激活NK细胞的双特异抗体)与AlloNK®(即AFM13/AB-101)获美国FDA授予的快速通道指定，用于复发/难治性(r/r)霍奇金淋巴瘤(HL)的治疗，该产品也有望成为首个获批上市的NK细胞疗法。

　　2022年美国癌症研究学会(AACR)上，曾报道过AFM13-NK治疗高度难治性霍奇金淋巴瘤的惊艳案例。这例入组的患者为37岁男性，既往接受过包括HDC/ASCT(大剂量化疗/自体干细胞移植)、CAR-T、派姆单抗、GDP(顺铂、吉西他滨、地塞米松)、ABVD(长春花碱、博莱霉素、阿霉素、氮烯咪胺)在内的10线治疗，效果均不理想。治疗前影像学显示患者出现大面积弥漫性病变，骨骼及肺部也有病灶。幸运的是，该患者在入组接受AFM13-NK治疗后，居然奇迹地出现了完全缓解(CR)(详见下图)!

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　　现货型NK细胞产品-FT516和FT596,剑指B细胞淋巴瘤

　　FT516和FT596是两款由诱导多能干细胞(iPSC)衍生的“现成的”NK细胞产品，用于治疗B细胞淋巴瘤，其中期临床研究展现出令人满意的疗效，且耐受性良好。

　　FT516

　　采用新型高亲和力、不可裂解的CD16(hnCD16)Fc受体设计，旨在最大限度地发挥抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，通过该机制，NK细胞可识别、结合并杀死抗体包被的癌细胞。

　　研究显示，入组的11例患者中，经多剂量FT516治疗后，有8例患者实现了客观缓解(ORR)，其中6例患者实现了完全缓解(CR)。这8例获得ORR缓解的患者中，有5例病情持续缓解，中位缓解时间为5.2个月。

　　FT596

　　FT596包含hnCD16 Fc受体、靶向CD19的CAR(旨在实现癌细胞的多抗原靶向)、白细胞介素(IL)-15受体融合，以增强NK细胞的存活及活性。

　　FT596的1期临床研究(NCT04245722)，在20例可评估疗效的患者中，有12例(60%)患者确诊侵袭性B细胞淋巴瘤、10例对既往治疗耐药、7例既往接受过自体CD19靶向的CAR-T细胞治疗。将这些患者分为两组，即FT596单药治疗组、联合治疗组(FT596+利妥昔单抗)。

　　结果显示：FT596单剂量第2和第3递增队列中(n=14)，10例(71%)患者获得了客观缓解(ORR);7例(50%)患者获得完全缓解(CR)。既往未接受过CD19-CAR-T治疗的患者(n=10)中，有8例(80%)获得客观缓解;既往接受CD19-CAR-T治疗的患者(n=4)中，有2例(50%)经联合治疗，获得完全缓解(CR)。

　　温馨提示

　　癌症作为一种狡猾且高度突变的复杂性疾病，很难依靠单一疗法达到预期的治疗效果。理想的癌症治疗是依托于权威医院及权威专家的规范诊断，在传统治疗(手术、放化疗)的基础上，辅助靶向药、免疫治疗、细胞治疗等新型治疗手段，以巩固治疗效果、预防癌症复发、提高患者的生存质量、尽可能的延长生存期。

　　截至目前，手术、放化疗的三大中流砥柱地位无法撼动，但这三大传统方式也有一定的局限性，比如无法给所有癌症患者带来治愈的希望。

　　因此，细胞治疗、靶向药、免疫治疗等新兴疗法相继问世，以弥补传统治疗手段的不足。其中细胞免疫疗法(包括NK细胞、DC细胞等)，一方面可作为术后的辅助治疗手段，更适合刚做完手术的早期或中期癌症患者，以增强机体免疫力、杀死术后残留的癌细胞、维持治疗效果、抑制肿瘤复发。另一方面，还可与化疗、PD1抑制剂、靶向药等其它疗法联合应用，以增加抗癌疗效。

　　如果您对目前的治疗方案不满意，或想寻求NK细胞疗法等国内外其他抗癌新技术的帮助，可咨询医学部，详细评估病情，或申请国际会诊。

　　参考资料

　　[1]Park HJ,et al.Two-year efficacy of SNK01 plus pembrolizumab for non-small cell lung cancer:Expanded observations from a phase I/IIa randomized controlled trial. Thorac Cancer. 2022 Jul;13(14):2050-2056.

　　https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1759-7714.14523

　　[2]Hong G,et al.Progression-free survival of a patient with advanced hepatocellular carcinoma treated with adoptive cell therapy using natural killer cells: a case report[J]. OncoTargets and therapy,2022:255-266.

　　https://www.dovepress.com/progression-free-survival-of-a-patient-with-advanced-hepatocellular-ca-peer-reviewed-fulltext-article-OTT

　　[3]https://ir.fatetherapeutics.com/news-releases/news-release-details/fate-therapeutics-announces-positive-interim-clinical-data-its

　　[4]https://www.affimed.com/affimed-receives-fda-fast-track-designation-for-afm13-in-combination-with-allonk-for-the-treatment-of-patients-with-relapsed-or-refractory-hodgkin-lymphoma/#:~:text=Mannheim%2C%20Germany%2C%20September%2012%2C,combination%20of%20its%20innate%20cell