全球首个治疗多发性骨髓瘤的全人源BCMA CAR-T细胞疗法伊基奥仑赛做对了什么

　　近年来，CAR-T治疗复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)研究取得了突破性进展。这种治疗方法有望改变RRMM患者缓解深度不足和缓解持续时间较短的治疗困境，为RRMM患者实现无瘤生存和功能性治愈带来了希望。

　　近日，即将在英国召开的第50届欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)公布了摘要，其中一篇“RRMM中靶向BCMA CAR-T药品的有效性匹配调整间接比较(MAIC)”首次揭示了四款BCMA CAR-T药品的疗效比较，包括总缓解率(ORR)和完全缓解(CR)率以及微小残留病(MRD)阴性率，研究结果显示，伊基奥仑赛的ORR优于西达基奥仑赛和泽沃基奥仑赛，且伊基奥仑赛的CR率显著优于泽沃基奥仑赛1。

　　伊基奥仑赛是全球首个获批的全人源CAR-T药品，于2023年6月30日在我国通过优先审评获批上市。此次MAIC分析显示了其良好的疗效。本文将对伊基奥仑赛在获批上市的前后近两年期间在多个国际学术大会上动态披露的中国人群注册临床(FUMANBA-1 Ib/II期临床研究)的疗效数据进行系统分析，并从其披露的研发数据和专利中探究其疗效背后的结构优势!

　　01、全球/中国首个全人源BCMA CAR-T伊基奥仑赛疗效

　　微小残留病(MRD)是多发性骨髓瘤(MM)复发的主要原因之一2，对于RRMM患者来说，如果通过治疗获得CR且维持MRD阴性，其预后将显著优于未获得CR的患者。因此，获得CR且持续MRD阴性是延长RRMM患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的重要前提3。

　　伊基奥仑赛的上市申请是基于一项在中国进行的FUMANBA-1 Ib/II期研究，该研究有全国14家中心参与，中位随访时间为18.07个月。最新的注册临床数据于2023年国际骨髓瘤大会(IMS)上披露，结果显示：sCR/CR率达到82.4%4(91例既往未经过CAR-T治疗且多线复发的RRMM患者)，缓解深度令人印象深刻(图1)。2023 ASH的最新数据表明，这91例患者的MRD阴性率高达97.8%5，即大部分入组患者实现了无瘤生存。随访18.07个月时，中位PFS仍未达到，12个月持续MRD阴性率为81.7%，12个月PFS率为85.5%，这些长期疗效数据在中国人群中可圈可点。

　　02、不同BCMA CAR-T在中国人群注册临床CR率和药效学/药代动力学

　　图1. 不同BCMA CAR-T在中国人群注册临床CR率

　　图1中两个研究非头对头研究：其中伊基奥仑赛数据基于前面提到的FUMANBA-1 Ib/II期研究，泽沃基奥仑赛CR数据基于在中国进行的注册临床研究LUMMICAR-1 II期研究;患者的基线均为既往未经过CAR-T治疗的RRMM患者6。

　　两款CAR-T短期和中长期药效学、药代动力学数据也呈现差异：伊基奥仑赛的中位达缓解时间(TTR)为15天，泽沃基奥仑赛的中位TTR为29天;从CAR-T细胞体内存续时间来看，伊基奥仑赛体内存续超过6个月的患者达62.3%，泽沃基奥仑赛存续6个月的患者为26.5%7,8。从国际大会已披露数据看，伊基奥仑赛的中位存续时间为419天9，泽沃基奥仑赛的中位存续时间为77天10。

　　03、注册临床结果傲视群雄,其背后有哪些结构优势

　　减少CAR-T细胞回输后在患者体内的耗竭，使其能够在体内快速且持久地发挥疗效，一直是科学家研发的重点。驯鹿生物披露的伊基奥仑赛解离动力学数据或许给出了答案。

　　伊基奥仑赛解离常数(Kd)非常接近人体天然的T细胞解离动力学11(图2);其解离时间约为6分钟，这有利于CAR-T细胞在体内高效地活化、杀伤和增殖;在快速杀伤一个骨髓瘤细胞后，能够快速脱离已垂死的骨髓瘤细胞，并继续对下一个肿瘤细胞进行杀伤。

　　图2. 人体T细胞攻击肿瘤细胞后的理想解离时间为5-7分钟

　　注：TCR(T细胞抗原受体)，能够保证个体在多变环境中能和外来抗原(病原体)发生有效的免疫应答。

　　这种“速战速决”的攻击模式，模拟了人体正常的T细胞的行为，在提升杀瘤效率和缓解深度的同时，能够降低伊基奥仑赛的自身耗竭，利于持久续存于体内，长期发挥监视作用，降低复发的风险(表1)。

　　表1 不同BCMA CAR-T解离常数和解离时间(取自企业披露的公开专利/发表文章)

　　另一个BCMA CAR-T泽沃基奥仑赛的解离常数较低，导致其解离时间较长，约为45分钟12。

　　健康人T细胞受体(TCR)结合肿瘤细胞后的解离时间为5-7分钟，超过7分钟以上的过长结合可能抑制单个CAR-T细胞的连续杀伤作用，影响杀瘤效率。同时较长时间的结合也使CAR-T细胞进一步耗竭，甚至诱导CAR-T细胞死亡，缩短了CAR-T细胞在患者体内持续续存，或降低长期疗效。

　　本文尝试从中国注册临床研究数据和产品专利数据中发掘两个产品的差异及其背后的原因。不足之处，欢迎专业人士一起共同探讨。

　　参考文献：

　　[1] 2024 EBMT, Abstract A092.

　　[2] 万一柯, 侯健. 复发难治性多发性骨髓瘤治疗的现状与挑战[J]. 肿瘤防治研究, 2019, 46(09): 759-765.

　　[3] Yuting Yan, et al. Blood Adv. 2019 Oct 8;3(19)：2895-2904.

　　[4] 2023 IMS. P-290.

　　[5] 2023 ASH. Oral 761

　　[6] 2022 ASH. Poster 1994.

　　[7] 伊基奥仑赛注射液说明书.

　　[8] 泽沃基奥仑赛注射液说明书.

　　[9] 2023 ASH. Poster 4854.

　　[10] Blood (2022) 140 (Supplement 1)：4564-4565.

　　[11] Davenport, A. J., et al.” Proceedings of the National Academy of Sciences 115, no. 9: E2068–76.

　　[12] 泽沃基奥仑赛专利.