多款TCR-T细胞疗法全力打击多种实体肿瘤

　　在研的实体瘤TCR-T细胞疗法

　　除了在研的血液瘤产品外，还有多款TCR-T产品值得期待，剑指胰腺癌、黑色素瘤、肉瘤等多款实体瘤，目前在研靶点详见下图。下面小编简单盘点一下其中的佼佼者，以供参考!

　　▼早期TCR-T产品覆盖的肿瘤适应证

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　　黑色素瘤克星-Kimmtrak,首款获批的TCR-T产品

　　2022年1月25日，首款TCR-T细胞产品——Kimmtrak(IMCgp100，tebentafusp-tebn)，获美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于治疗成年不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(HLA-A*02:01阳性)。

　　KIMMTRAK的获批是基于3期IMCgp100-202临床试验结果，该研究共入组378名HLA-A*02:01阳性转移性葡萄膜黑色素瘤患者，并将其随机分为两组(2:1)，一组为KIMMTRAK组(N=252)，接受Kimmtrak治疗;另一组为对照组(N=126)，给予伊匹单抗、派姆单抗或达卡巴嗪治疗)。结果如下：

　　1、中位总生存期(OS)：21.7个月(KIMMTRAK组)vs 16个月(对照组);

　　2、中位无进展生存期(PFS)：3.3个月(KIMMTRAK组)vs 2.9个月(对照组);

　　3、1年总生存率：73.2%(KIMMTRAK组)vs 58.5%(对照组)。

　　总之，上述数据显示，与对照组相比，Kimmtrak单药治疗显著降低了葡萄膜黑色素瘤的病情进展或死亡风险，使其降低27%。

　　胰腺癌:TCR-T治疗部分缓解率高达72%

　　一例71岁进行性转移性胰腺癌患者，既往接受手术及放化疗后，病情持续进展，癌细胞已扩散至肺部。不过幸运的是。该患者基因检测发现，体内存在一种“KRAS”的突变蛋白，这也为该患者后续接受靶向KRASG12D的TCR-T治疗，提供了可能。患者入组后，见接受了托珠单抗+环磷酰胺的预处理治疗，之后再接受TCR-T治疗。

　　结果显示，TCR-T治疗后第21天，患者的血小板计数和绝对中性粒细胞得以恢复;治疗第1个月的计算机断层扫描显示，患者肺转移病灶消退;治疗后6个月，部分缓解(PR)率高达72%!

　　图1 胰腺癌患者TCR-T治疗前后，胸部计算机断层扫描对比图

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　　乙肝病毒相关肝细胞癌:SCG101具有抗癌及抗病毒双重功效

　　▲图源“NMPA官网”

　　SCG101是由星汉德生物公司研发的一款TCR-T细胞产品，并在2022年3月，获中国国家药品监督管理局(NMPA)新药临床研究批准。

　　SCG101是一种乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法，既能有效清除HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前病变细胞，达到“抗癌”的效果;同时还能清除HBV感染细胞，实现抗病毒的功效，可谓“一箭双雕”!

　　一项关于“SCG101治疗乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)”的临床研究，共纳入1例HBV相关的肝细胞癌患者，入组后仅接受单剂SCG101输注，而未接受其他抗肿瘤治疗，结果显示如下：

　　1、肿瘤缓解：患者在治疗第28天，达到部分缓解(PR)，肿瘤靶病灶相比基线缩小66%，并在治疗第4个月进一步缩小至74.5%;同时另一处病灶完全消失。截至数据统计时，该患者肿瘤未进展时间已超过6.9个月。

　　图2 HBV相关肝细胞癌患者，回输SCG101前后影像学变化

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　　2、HBV感染缓解：该患者在回输SCG101前后，肝脏免疫组化结果显示，乙肝表面抗原阳性肝细胞达到100%清除;HBsAg(HBV血清学标志)水平，也从治疗前的557.96 IU/mL，下降至1.3 IU/mL(回输SCG101第7天)、0.08 IU/mL(回输第28天)。

　　图3 回输SCG101前后，HBsAg值变化

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　　如何寻求个性化癌症疫苗帮助

　　目前正有几款TCR-T疗法，在招募乙型肝炎病毒相关肝细胞癌、妇科恶性肿瘤(卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌)、头颈部肿瘤等患者开展临床试验。

　　想参加的病友可将近期病理包括、出院小结、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估!

　　滑膜肉瘤:TAEST16001初战告捷,疾病控制率达83.3%

　　TAEST16001是由我国香雪生命科学技术公司自主研发的一款TCR-T细胞产品，TAEST16001治疗晚期软组织肉瘤的Ⅰ期临床试验结果惊艳!

　　本次研究共纳入12例HLA-A*02:01阳性且表达NY-ESO-1的晚期软组织肉瘤患者(滑膜肉瘤10例，脂肪肉瘤2例)。58.3%(7/12)为男性，，中位年龄为33(25-67)岁。此外，83.3%的患者既往至少接受过2种化学药物治疗。入组后，在给予改良淋巴细胞清除术后，输注TAEST16001细胞治疗。经过为期43天的中位随访，结果显示：

　　1、缓解时间：中位缓解时间(TTR)为1.9个月，中位缓解持续时间为13.1个月。

　　2、客观缓解率(ORR)：ORR为41.7%(95%CI，15.2–72.3)。

　　3、部分缓解(PR)率：12例患者中有5例获得部分缓解，PR率为41.67%。

　　4、疾病控制率：5例[41.7%(95%CI，15.2–72.3)]患者疾病稳定，疾病控制率为83.3%(95%CI，51.6–97.9)。

　　5、中位无进展生存期(PFS)：PFS为7.2个月(95%CI，2.5–11.8)。

　　综上，9例(75%)患者显示肿瘤消退，6例(50%)患者在第一次放射学评估后肿瘤负荷持续下降。让我们期待这款TCR-T疗法的后续临床研究成果!

　　图4 单个可评估患者的最佳临床反应

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　　我国TCR-T研发全面开花,精准打击多款癌种

　　截至目前，TCR-T细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤治疗中，取得了较满意的疗效，尤其是对黑素瘤、肝癌、滑膜细胞肉瘤等实体瘤的治疗效果较为明显。作为细胞免疫治疗的热门赛道之一，TCR-T细胞治疗产品已吸引了多家药企布局，目前我国也有多款TCR-T产品新药IND获批，期待能早日迎来我国自主研发的TCR-T上市的好消息!

　　TC-N201注射液

　　▲图源“NMPA官网”

　　2022年11月28日，由广东天科雅生物医药科技公司研发的一款TCR-T产品——“TC-N201注射液”的临床试验申请(IND)，获国家药监局审查中心批准，用于治疗既往治疗失败的复发或者转移性实体瘤(LA-A2和NY-ESO-1阳性)。

　　TAEST1901

　　▲图源“NMPA官网”

　　2022年4月20日，由香雪生命科学研发的一款创新型TCR-T产品——“TAEST1901注射液”，获中国国家药监局(NMPA)的临床试验许可，拟用于治疗晚期肝癌或其它晚期肿瘤(HLA-A*02:01、肿瘤抗原AFP表达阳性)。

　　CRTE7A2-01

　　▲图源“NMPA官网”

　　2023年8月25日，北京可瑞生物科技有限公司研发的一款TCR-T细胞注射液——“CRTE7A2-01”的临床新药IND获国家药品审评中心批准，拟用于治疗头颈部肿瘤、HPV16阳性晚期宫颈癌等多款实体瘤。

　　研究显示，CRTE7A2-01有良好的抗肿瘤活性，可通过靶向抑制HPV16 E7突变的表达，防治细胞向恶性方向转化。此前该药已通过FDA临床申请(NCT05122221)，预计将于2024年11月完成I期试验。

　　小编寄语

　　TCR-T疗法作为一种新型的抗肿瘤方案，具有归巢能力强、安全性良好等优点，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、滑膜肉瘤等多款实体瘤治疗领域，取得了不俗的成绩。本次随着TSC-100和TSC-101Ⅰ期临床结果的公布，也让我们看到了TCR-T疗法在血液肿瘤领域的应用潜力。各国对TCR-T疗法的研发热度持续攀升，我国包括来恩生物、星汉德、百吉生物、香雪生命、天科雅等多家企业也已进入到临床研究阶段，目前最快已推进到2期临床研究阶段，我们也期望未来会有越来越多的TCR-T细胞产品问世，造福更多的患者!

　　如果您也想寻求TCR-T细胞疗法或国内外其他治疗新技术的帮助，可先将治疗经历、病理报告等相关资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]Al Malki M M,et al.Initial Results of a Phase 1 Trial of TSC-100 and TSC-101, Engineered T Cell Therapies That Target Minor Histocompatibility Antigens to Prevent Relapse after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation[J].Blood,2023,142:2090.

　　https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement+1/2090/500034/Initial-Results-of-a-Phase-1-Trial-of-TSC-100-and

　　[2]Nayar R,et al. 156 Discovery of TSC-100: A natural HA-1-specific TCR to treat leukemia following hematopoietic stem cell transplant therapy[J]. 2020.

　　https://jitc.bmj.com/content/8/Suppl_3/A94

　　[3]Pan Q,et al.Phase 1 clinical trial to assess safety and efficacy of NY-ESO-1-specific TCR T cells in HLA-A∗02:01 patients with advanced soft tissue sarcoma. Cell Rep Med. 2023 Aug 15;4(8):101133.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10439245/

　　[4]https://markets.ft.com/data/announce/full?dockey=1330-9052919en-62GP5TO6D9ULFSTC04EREDQ9VU

　　[5]https://corregene.com/index.php?m=content&c=index&a=lists&catid=10

　　[6]https://hk.prnasia.com/story/406654-2.shtml

　　[7]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662

　　[8]https://www.cde.org.cn/